Mannen vertekenen het beeld bij dierproeven
Medisch onderzoek kan uiteenlopende resultaten opleveren, al naargelang het wordt uitgevoerd door mannen of vrouwen. Nu komen onderzoekers met een verrassende verklaring: proefmuizen zijn bang voor mannenzweet.
De onderzoeker heeft zojuist een dierproef afgerond en de resultaten zijn duidelijk: het middel ketamine heeft een gunstig effect op het gedrag van muizen met depressie.
Om zeker te zijn van de resultaten, wordt het experiment door een collega herhaald, maar die neemt geen effect waar.
Psychiater Todd Gould van de universiteit van Maryland leidde de proef, en hij is lang niet de enige onderzoeker die heeft ervaren dat een onderzoeksresultaat niet kon worden gereproduceerd. Het probleem neemt zelfs toe en komt zo veel voor dat het een naam kreeg: ‘replicatiecrisis’.
Als experimenten niet gereproduceerd kunnen worden, roept dat ernstige twijfels op over de geloofwaardigheid van de resultaten. Daarom wordt er hard gezocht naar de oorzaak van het probleem. Bij de ketamineproef vond Gould zelf een verrassende verklaring: de sekse van de onderzoekers.
In de eerste proef, waarbij ketamine effectief was tegen depressie, was de onderzoeker een man. In de tweede proef, waarbij het middel niet werkte, een vrouw.
In een onderzoek met ketamine verminderde deze stof depressie bij muizen – maar alleen als mannen de muizen hanteerden. Vrouwelijke onderzoekers maten geen effect.
Als de sekse kan uitmaken of een medicijn werkt of niet, zouden nog veel meer factoren een rol kunnen spelen bij onderzoeksresultaten. Dat kan in het ergste geval betekenen dat artsen medicijnen voorschrijven die niet de verwachte werking hebben.
Selectief met resultaten
In 2011 bracht een rapport van het grote farmaceutische bedrijf Bayer een schok teweeg in de onderzoekswereld.
De onderzoekers van het bedrijf namen hun eigen wetenschappelijke publicaties over nieuwe medicijnen tegen onder meer kanker van de laatste vier jaar onder de loep. De gepubliceerde resultaten werden vergeleken met alle onderzoeksresultaten die Bayer bij talloze proeven had verkregen, maar die nooit waren gepubliceerd.
Het bleek dat de gepubliceerde resultaten slechts in een derde van de gevallen overeenkwamen met alle beschikbare data. In 65 procent van de artikelen hadden de Bayer-onderzoekers dus uit hun eigen onderzoeksresultaten de uitkomsten uitgekozen die hun goed uitkwamen, terwijl minder gunstige resultaten werden genegeerd.
De neiging om selectief om te gaan met de resultaten wordt cherrypicking genoemd, en volgens een grote enquête uit 2016 zien onderzoekers dit als de belangrijkste oorzaak van de replicatiecrisis.
Onderzoekers slaan alarm over replicatiecrisis
Niet-reproduceerbaar onderzoek is een crisis
90 procent van de natuurwetenschappers noemt het feit dat de resultaten van hun eigen of andermans onderzoek vaak niet gereproduceerd kunnen worden, een ernstige of kleine crisis.
Exacte wetenschappen worden hardst getroffen
Ruim de helft van de onderzoekers heeft ervaren dat eigen resultaten (geel) of die van anderen (groen) niet kunnen worden herhaald. Dit speelt vooral bij de meest exacte wetenschappen, zoals scheikunde en biologie.
Naast cherrypicking werd ook slecht uitgevoerd onderzoek genoemd, waarbij bijvoorbeeld geen rekening wordt gehouden met alle bekende en onbekende factoren die van invloed kunnen zijn.
Om wetenschappelijk onderzoek beter reproduceerbaar en betrouwbaarder te maken, is het belangrijk om zo veel mogelijk van deze factoren bloot te leggen, zodat onderzoekers ze mee kunnen nemen.
In 65% van de wetenschappelijke artikelen waren resultaten weggelaten die de onderzoekers niet bevielen.
Daarom was het een belangrijke doorbraak toen Todd Gould in 2022 vaststelde dat het geslacht van de onderzoekers het gedrag van laboratoriummuizen kan beïnvloeden.
Mannenzweet maakt muizen gestrest
Gould liet de muizen wattenschijfjes ruiken die over de pols, of andere delen van de huid die zweet produceren, van mannen of vrouwen waren gewreven.
Daarna testte hij het stressniveau van de muizen middels gedragsexperimenten. Zo werden de muizen in een bak gezet met zo veel water dat ze niet bij de bodem konden.
Muizen die mannenzweet hadden geroken, bleven langer zwemmen dan muizen die vrouwenzweet hadden geroken.
Muizen die vrouwenzweet hadden geroken, beseften al snel dat ze niet konden ontsnappen en dreven passief rond.
Maar muizen die mannenzweet hadden geroken, bleven lang zwemmen voordat ze het opgaven. Dat is een klassiek teken van stress. Na meerdere analyses concludeerde Gould dat de geur van mannen ervoor zorgt dat muizen het stresshormoon cortisol gaan aanmaken.
Dit hormoon zet de dieren op scherp en maakt ze klaar om te vechten of vluchten. De stressreactie op mannelijke onderzoekers komt waarschijnlijk doordat de muizen instinctief elk mannetje als een bedreiging zien.
De ontdekking was niet alleen verrassend, Gould kon ook aantonen dat ze directe gevolgen had voor het geneesmiddelenonderzoek.
Als hij ketamine testte bij muizen, had dit medicijn een duidelijke antidepressieve werking indien de dieren mannelijke onderzoekers hadden geroken. Maar hadden ze vrouwelijke onderzoekers geroken, dan was er geen waarneembaar effect.
De antidepressieve werking was namelijk het gevolg van een complex samenspel tussen de ketamine en de stresshormonen die door de mannengeur werden vrijgegeven.
Zweetlucht maakt muizen gestrest
1. Mannengeur stoot muizen af
Muizen vinden mannenzweet onprettig ruiken en proberen dit te vermijden, terwijl ze vrouwenzweet neutraal of zelfs lekker vinden. Hierdoor gedragen de dieren zich in proeven anders op basis van de sekse van de onderzoeker.
2. Stresshormoon komt vrij
Geurmoleculen in mannenzweet activeren zenuwcellen bij de neus en sturen een zenuwsignaal naar de hersenen, waar CRF (corticotropin-releasing factor) vrijkomt. Dit stofje stimuleert de productie van stresshormoon in de bijnieren.
3. Gestreste muis gedraagt zich anders
Muizen (zwart) zijn schuw en zitten het liefst in een hoekje, zonder contact met andere muizen. Maar stresshormonen veranderen het gedrag van de muis, waardoor hij meer risico neemt en de witte muis in de kooi opzoekt
Een andere proef uit 2022, die onderzoekers van de universiteit van Lethbridge in Canada uitvoerden bij ratten, kwam tot dezelfde conclusie: de proefdieren reageerden anders al naargelang de onderzoekers mannen of vrouwen waren.
Wetenschappers zijn zich er al langer van bewust dat ze medicijnen op beide seksen moeten testen, omdat mannen en vrouwen anders kunnen reageren. Maar nu blijkt hun eigen sekse dus ook een factor.
Voortaan zal in elk onderzoeksartikel waarschijnlijk worden aangegeven of de proefdieren door mannen of vrouwen zijn gehanteerd. En als de dieren reageren op de geur van de onderzoekers, zijn er mogelijk meer factoren die de resultaten beïnvloeden.
Denk bijvoorbeeld aan het eten dat de dieren krijgen, de wijze waarop ze zijn vervoerd of zoiets basaals als het seizoen.
De sekse van de onderzoekers heeft invloed op het gedrag van de muizen, omdat ze reageren op lichaamsgeur. Dat betekent dat mogelijk ook andere factoren de resultaten beïnvloeden.
Todd Gould weet nog niet of stresshormonen bij mensen dezelfde rol spelen voor de werking van ketamine als bij muizen. Maar of hij nu wel of niet een effectiever antidepressivum op het spoor is, zijn onderzoek heeft sowieso de weg gebaand voor betere medicijnen.
Als onderzoekers bij geneesmiddelenonderzoek rekening houden met het belang van sekse en andere over het hoofd geziene factoren, worden nieuwe medicijnen beter getest voordat ze op de markt komen en hebben patiënten er meer aan.