Trekken en duwen vormt het embryo

Vlak na de bevruchting is de baby in spe slechts een rond klompje cellen. Nu hebben onderzoekers ontdekt dat de cellen door duwen en trekken een lichaam vormen. Wellicht kunnen artsen ooit kankercellen genezen door er gewoon aan te trekken.

Vlak na de bevruchting is de baby in spe slechts een rond klompje cellen. Nu hebben onderzoekers ontdekt dat de cellen door duwen en trekken een lichaam vormen. Wellicht kunnen artsen ooit kankercellen genezen door er gewoon aan te trekken.

Claus Lunau

Het bevruchte eitje heeft zich in de baarmoeder vijf keer gedeeld en bestaat nu uit 16 cellen. Maar er is een probleem.

De celklomp is rond en heeft, net als een bal, geen oriëntatie – boven, onder, voor en achter, het is allemaal hetzelfde. Geen enkele cel kan dus weten of hij op de lange vormingsreis aan kop moet gaan en een hoofd moet worden, of dat hij zich naar de rug, buik of voeten toe moet werken.

Er is geen tijd te verliezen, want de cellen blijven zich delen, en als de symmetrie niet snel wordt doorbroken zal het vormeloze embryo eindigen in een miskraam.

Gelukkig schieten vele kleine waterdruppeltjes te hulp. Ze stromen tussen de cellen en vormen samen uiteindelijk één aanzwellende druppel.

16 cellen heeft het embryo als de druppels de cellen op hun plaats beginnen te duwen.

Als de druppel groeit, duwt hij de omringende cellen naar het andere uiteinde van het embryo. Hierdoor krijgt de klomp cellen een voorkant die naar de druppel is gericht en een achterkant die naar buiten is gericht.

Met andere woorden, de symmetrie is doorbroken, zodat elke cel nu zijn plaats in het embryo kent en de doelgerichte ontwikkeling naar een baby kan beginnen.

Lichaamsvormen bevruchte eicel

Het bevruchte eitje deelt zich en hecht zich aan de baarmoeder. Binnen een week wordt een bolletje van 16 cellen gevormd.

© Science Photo Library

Pas de laatste jaren begrijpen wetenschappers hoe belangrijk duwen, trekken en andere mechanische krachten zijn voor de ontwikkeling van het embryo en het lichaam.

Terwijl sommige cellen door een druppel water op de juiste plaats worden geduwd, zenden andere cellen tentakels uit om zichzelf op hun plaats te trekken. En als de zenuwcellen van de hersenen groeien in plaats van nieuwe verbindingen te maken, stuiten ze op een muur van andere cellen die hun weg blokkeren en hen dwingen bepaalde routes te volgen.

Helaas volgen niet alle cellen de wetten van de mechanica. Kankercellen negeren consequent de druk die de groei van andere cellen afremt, waardoor ze dodelijk worden.

Waterdruppels duwen tegen cellen

In 2019 ontdekte de Franse bioloog Jean-Léon Maître van de Parijse universiteit Sorbonne hoe waterdruppels tegen de cellen van muizenembryo’s duwen. Hij bestudeerde de embryo’s onder een krachtige microscoop en nam een ritmisch proces waar waarbij kleine holten verschenen in de membranen tussen twee naburige cellen en dan weer verdwenen, en dat alles in een paar minuten.

Toen hij de embryo’s in water met een lichtgevende stof legde, zag hij dat de holten water opzogen. Maar zodra ze begonnen te krimpen, stuurden ze het gekleurde water in een nabijgelegen holte die zich aan het vormen was.

Nader onderzoek wees uit dat de holten ontstonden wanneer de eiwitten die twee aangrenzende cellen aan elkaar binden, hun greep op elkaar versoepelden, waardoor water in de ruimte tussen de cellen kon sijpelen. Toen de eiwitten elkaar even later weer vastpakten en de cellen naar elkaar toe trokken, werd het water er weer uitgeperst.

In de vroegste ontwikkeling is de celklomp symmetrisch. Wil het embryo een voor- en een achterkant krijgen, dan moet de symmetrie worden doorbroken: een taak voor minuscule druppeltjes.

Lichaamsvormen fase 1
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

1. Celklomp is kogelrond

In de eerste week van de zwangerschap vormt het bevruchte eitje een bolletje van 16-32 cellen. Het is symmetrisch en het is niet te zien wat kop en staart of voor- en achterkant van het toekomstige embryo moet zijn.

Lichaamsvormen fase 2
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

2. Druppels dringen door tussen de cellen

Het embryo is omgeven door vruchtwater, dat in kleine druppeltjes tussen de cellen van het bolletje door begint te sijpelen. Steeds meer druppels verplaatsen zich voortdurend in de holten tussen de cellen.

Lichaamsvormen fase 3
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

3. Een holte breekt de symmetrie

De waterdruppels verzamelen zich in een met vloeistof gevulde holte die snel groter wordt en die alle cellen naar één kant duwt. Het embryo heeft nu een voorkant die naar de holte is gericht en een achterkant die naar de andere kant is gekeerd.

Het resultaat was dat water uit de omgeving werd geabsorbeerd en langs de cellen werd gepompt, om zich uiteindelijk in één holte te verzamelen. Deze werd geleidelijk groter en vulde na enkele uren de helft van het embryo, die zijn symmetrische ronde vorm had verloren.

Onderzoekers weten al lang dat deze eerste breuk met de symmetrie bepaalt welke delen van het embryo de rug- of buikzijde worden, maar pas na de experimenten van Jean-Léon Maître ontdekten ze hoe die asymmetrie ontstaat.

Embryo krijgt kop en staart

De voor- en achterkant zijn echter niet voldoende om de vorm van het embryo te bepalen. Er moet ook worden vastgelegd wat later boven en onder – kop en staart – zal worden. Hoe dit gebeurt werd in 2017 vastgesteld door biofysicus Otger Campàs van de universiteit van Californië, Santa Barbara.

Campàs suspendeerde magnetische nanodeeltjes in olie en spoot kleine druppels van de vloeistof in bij jonge zebravisembryo’s die alleen nog maar een voor- en achterkant hadden aangelegd. Met behulp van een magnetisch veld liet hij een oliedruppel op gecontroleerde wijze van vorm veranderen, waardoor hij kon kiezen op welke van de omringende cellen de magnetische druppel zou drukken.

In het deel van het embryo dat enkele dagen later de staart zou worden, bleek de magnetische druppel de cellen, die kriskras door elkaar dreven, makkelijk te kunnen indrukken. Aan het andere uiteinde van het embryo, dat later het hoofd zou worden, waren de cellen stevig verankerd en verzetten ze zich tegen de druk.

Lichaamsvormen zebravis foetus

Door magnetische nanodeeltjes in een zebravisfoetus te spuiten, lieten de onderzoekers de cellen met een magnetisch veld heen en weer bewegen en zagen ze hoe de foetus een kop en staart vormde.

© Dr. Philipp Keller/HHMI/Alessandro Mongera et al./UC Santa Barbara

Otger Campàs concludeerde dat een mechanisme dat hij nog niet kende er blijkbaar voor zorgt dat de cellen aan één kant van het embryo elkaar loslaten, waardoor een vrije doorgang ontstaat voor de groei van de staart.

Zoiets gebeurt ook als de hersenen zich later in het foetale stadium en tot ver in de volwassenheid ontwikkelen, waarbij de neuronen in complexe netwerken verbindingen met elkaar vormen. Hiervoor moet een zenuwdraad doelgericht tot 20 centimeter door de wirwar van neuronen groeien om op een bepaalde plaats terecht te komen en de verbinding tot stand te brengen.

Kristian Franze van de Britse universiteit van Cambridge, naar eigen zeggen zenuwmechanicus, begon in 2019 te ontdekken hoe zenuwdraden hun weg vinden. Daartoe moest hij een speciale microscoop maken die de groei van zenuwdraden kon zien, maar ook de stijfheid van het hersenweefsel kon bepalen.

De microscoop meet de weefselstijfheid via een ragfijne, zeer soepele veer die zich zachtjes een weg baant. Uit de studies bleek dat delen van het hersenweefsel circa 18 minuten voordat de zenuwdraden arriveerden, verstijfden.

Nader onderzoek toonde aan dat de stijfheid optreedt doordat andere soorten hersencellen, zoals gliacellen, zich sterk beginnen te delen, waardoor een stijve en bijna ondoordringbare wand wordt gevormd. Het resultaat is dat de zenuwdraad alleen maar langs de muur kan groeien, tot hij op een andere muur stuit en gedwongen wordt van koers te veranderen.

Als Kristian Franze chemicaliën in de hersenen spoot die celdeling verhinderen, werden die muren niet gebouwd. Het resultaat was dat de zenuwdraden hun oriëntatie verloren en hun weg niet meer konden vinden.

Hersencellen trekken aan elkaar

In sommige processen zijn de mechanische krachten tussen twee cellen bijzonder duidelijk. Dit geldt bijvoorbeeld voor de vroegste ontwikkeling van het hart. Het proces is bestudeerd in het embryo van het fruitvliegje, waarbij twee lagen cellen op elkaar de buis vormen die later het hart zal worden.

Hierbij is het van cruciaal belang dat de cellen in de twee lagen perfect op elkaar zijn uitgelijnd en dat de lagen absoluut niet verschuiven. In 2020 ontdekte Timothy Saunders van de National University of Singapore hoe dit extreme precisiewerk verloopt.

Saunders, een expert op het gebied van mechanische biologie, gebruikte geavanceerde technieken om bepaalde delen van de cellen te laten oplichten in luminescente kleuren, die hij vervolgens bestudeerde met een krachtige microscoop. Zo bleek dat de cellen in de twee lagen lange uitgroeisels vormden met een soort spiervezels erin, die elkaar vastpakten en de lagen op hun plaats trokken.

Lichaamsvormen foetale ontwikkeling

Enkele weken na de conceptie beginnen de organen zich te vormen en klopt het hart voor de eerste keer.

© Medicals Graphics/Michael Hoffmann/SPL/Shutterstock

Maar zo eenvoudig als het klinkt, was het niet. Wanneer de twee lagen van begin af aan iets waren verschoven ten opzichte van elkaar, kon een cel in de ene laag niet direct weten of hij aan de cel diagonaal rechts of diagonaal links moest trekken.

De studies tonen aan dat buurcellen in elk van de twee lagen om de vier minuten beurtelings veel of weinig produceren van een bepaald molecuul, Fas3, dat als een soort cellijm fungeert. Op een gegeven moment kan een cel in de ene laag dus veel Fas3 aanmaken en tegelijkertijd uitgroeisels hebben die twee cellen van de andere laag vasthouden.

Slechts één van deze twee cellen zal echter een even hoge productie van cellijm hebben en zich dus stevig vasthouden aan zijn partner uit de tegenoverliggende cellaag. Deze twee cellen gebruiken nu de spiervezels van de uitgroeisels om naar elkaar toe te trekken.

Omgekeerd zullen de twee cellen die respectievelijk een hoge en lage productie van de cellijm Fas3 hebben, hun greep op elkaar loslaten. Zo zorgt het prille hart ervoor dat de twee cellagen op hun plaats worden getrokken en tegenover elkaar komen te liggen, precies zoals de bedoeling is.

Om uit te kunnen groeien tot embryo moeten alle nieuwe cellen hun juiste plaats vinden. De hersencellen stellen zich in twee rijen op en de zenuwen groeien langs het ‘pad’ ertussen.

Lichaamsvormen foetus fase 1
© Shutterstock & Lotte Fredslund

1. Stamcellen migreren als amoebes

De stamcellen komen in beweging om de organen te vormen. De cellen maken het membraan (groen) aan één kant los, zodat er een luchtbel uit komt. Die hecht zich aan de onderlaag, terwijl de rest van de cel loslaat en de bel volgt.

Lichaamsvormen foetus fase 2
© Shutterstock & Lotte Fredslund

2. Hersencellen zoeken hun plek op

Om het hart te vormen, moeten twee lagen cellen precies boven elkaar liggen. Daartoe produceert een van de twee cellen (rood) een bepaalde stof. De cellen trekken naar een soortgelijke partner die zich ertegenover bevindt.

Lichaamsvormen foetus fase 3
© Shutterstock & Lotte Fredslund

3. Cellen wijzen oogzenuw de weg

De cellen maken een pad, zodat de oogzenuw naar de achterkant van de hersenen kan groeien. Sommige cellen vormen een dicht weefsel dat de zenuw afremt als een muur, terwijl andere los weefsel vormen waarin de zenuw kan groeien.

Huidcellen delen zich door rekking

Cellen kunnen op verschillende manieren reageren op mechanische stress. Zo beginnen huidstamcellen zich te delen als ze uitgerekt worden. Dit zie je bijvoorbeeld als je aankomt en je buik dikker wordt. Het buikvel rekt op, en om te voorkomen dat het barst, moeten er meer huidcellen worden gevormd om de hele buik te bedekken.

In 2020 toonde de stamcelbioloog Mariaceleste Aragona via muisproeven aan dat de stamcellen zich circa 24 uur nadat de huid is uitgerekt, beginnen te delen.

De precieze biologische basis van de wijze waarop mechanische krachten op cellen inwerken, waardoor die zich bijvoorbeeld gaan delen, is nog niet bekend. Maar het fenomeen is van nabij bestudeerd door onder anderen Chinese onderzoekers, die in 2015 nagingen waarom er meer kraakbeen in gewrichten groeit wanneer botten aan mechanische spanning worden blootgesteld.

Deze reactie is zeer doelmatig, want het kraakbeen heeft een schokdempende werking en kan dus de schade aan het bewegingsapparaat bij zware fysieke belasting binnen de perken houden.

Door mechanische belasting vormen gewrichten meer kraakbeen, want de druk activeert bepaalde genen.

De Chinese onderzoekers ontdekten dat wanneer botstamcellen aan druk worden blootgesteld, dit op de een of andere manier de celkern beïnvloedt, waardoor twee genen, Rac1 en RhoA, actiever worden. De extra activiteit van RhoA stimuleert de vorming van nieuwe botcellen, terwijl Rac1 de aanmaak van kraakbeen op gang brengt.

In dit geval gaan de mechanische krachten hand in hand met de genen, wat waarschijnlijk de reden is waarom kankercellen zo gevaarlijk zijn.

Kankercellen negeren andere cellen

Een fundamentele eigenschap van alle gezonde cellen in het lichaam is een mechanisme dat contactremming wordt genoemd. Dit betekent dat naarmate de cellen groeien en geleidelijk dichter bij elkaar komen te liggen, de mechanische actie daartussen vertragend werkt op hun celdelingsprocessen.

Zo voorkomt het lichaam dat cellen van twee weefsels of organen samengroeien en elkaar beschadigen. Contactremming wordt aangestuurd door de genen pRb en p53, die geactiveerd worden bij mechanische beïnvloeding. Maar de twee genen staan ook bekend als oncogenen, die kankerverwekkend worden wanneer ze aan mutaties onderhevig zijn.

Wanneer mutaties pRb of p53 in een cel uitschakelen, wordt de contactremming van de cel verzwakt. Daardoor wordt hij niet langer in zijn groei geremd als hij tegen andere cellen botst. Veel kankercellen hebben mutaties in juist deze twee genen, en dit is de reden waarom kankertumoren kunnen gaan woekeren.

Wetenschappers hopen de nieuwe kennis over cellen die mechanisch op elkaar inwerken, te kunnen gebruiken om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Op termijn zal het misschien mogelijk zijn apparaten of instrumenten te gebruiken die zieke cellen duwen of trekken tot ze zich goed gedragen. Of misschien zijn een paar druppels water op de juiste plaats en op het juiste moment voldoende om het lichaam weer goed te laten werken.