Micro-oorlog bepaalt je toekomst

Je inwendige microben hebben wapens die hun concurrenten kunnen vernietigen. Ze vergiftigen, verstikken en spietsen hun rivalen, en de overwinnaars beslissen of je diabetes of alzheimer krijgt.

En nu storten wetenschappers zich in de strijd. Ze willen de bacteriën ontwapenen om de vijanden van je lichaam eronder te krijgen.

Darmbacteriën tasten brein aan

Uit diverse onderzoeken blijkt dat de genen van je microben ieder deel van het lichaam beïnvloeden. Zo kan één gen van de bacterie Helicobacter pylori alzheimer veroorzaken.

Deze bacterie bevindt zich in de maag en kan het slijmvlies aantasten, wat kan leiden tot maagzweren. Maar een van zijn genen, RPL1 geheten, beïnvloedt een orgaan ver van huis: de hersenen.

Het gen zorgt ervoor dat de bacterie een korte eiwitstomp vormt met de naam Hp(2-20), en volgens een studie uit 2017 van immunoloog Rosanna Capparelli kan dit eiwit via het bloed naar de hersenen reizen en daar ontstekingen veroorzaken – de eerste stap op weg naar alzheimer.

Andere hersenziekten zijn terug te voeren op darmbacteriën. Microbioloog Kim Lewis analyseerde in 2019 de ontlasting van patiënten met een verschillende mate van depressie en ontdekte dat hoe depressiever ze waren, hoe minder Bacteroides-bacteriën ze hadden.

Deze bacteriën bevatten genen die de signaalstof GABA aanmaken, die de zenuwsignalen in de hersenen beïnvloedt en het risico op depressie vermindert.

De macht van bacteriën strekt zich ook uit tot het belangrijkste bolwerk van je lijf, het immuunsysteem. Goedaardige bacteriën kunnen bijvoorbeeld het immuunsysteem stimuleren om bepaalde ziekten tegen te gaan.

Dit geldt onder meer voor Bacteroides fragilis, die complexe koolhydraten in de voeding afbreekt tot de zetmeelachtige stof PSA.

De bacterie scheidt die stof vervolgens uit en activeert zodoende de dendritische cellen van het immuunsysteem, die in het slijmvlies van de darmen patrouilleren.

Die dendritische cellen stimuleren nu bepaalde immuuncellen, T-cellen geheten, om de stof interleukine-10 te vormen, die een einde maakt aan bacteriële ontstekingen.

Bacteriën overtroeven je genen

De bioloog Braden Tierney had al ontdekt dat mensen 232 miljoen genen hebben als die van de bacteriën worden meegeteld. De volgende stap was om te onderzoeken hoe groot de invloed van al die miljoenen genen van microben op onze gezondheid is.

Tierney putte uit een methode die vaak wordt gebruikt om te onderzoeken hoe onze genen het risico op ziekten als diabetes of alzheimer beïnvloeden.

Dit type onderzoek, een genome-wide association study genoemd – of kortweg GWAS – richt zich op minieme genetische variaties in duizenden korte gensequenties.

De onderzoekers vergelijken de sequenties van gezonde en zieke personen en zoeken vervolgens via algoritmen naar sequenties die typisch zijn voor de zieke en niet voor gezonde mensen.

Zo kunnen ze bepalen welke sequenties het risico op die ziekte verhogen – en die kunnen artsen dan doelbewust opsporen wanneer ze het risico van een patiënt op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte willen beoordelen.

Tierney voerde ook zo’n GWAS uit. Hij betrok studies van andere wetenschappers erbij en zocht naar bacteriële gensequenties die verband houden met ziekten.

In 2020 presenteerde hij de verbluffende resultaten: de genen van darmbacteriën hebben meer impact op onze gezondheid dan onze eigen genen.

Zo kon Tierney met behulp van deze bacteriën het risico op darmkanker met een 50 procent grotere nauwkeurigheid bepalen dan met de genen van een persoon zelf.

Bij 11 andere aandoeningen, zoals schizofrenie, hoge bloeddruk en astma, gaf de darmflora een circa 20 procent betere indicatie dan de eigen genen.

De enige aandoening waarbij de genen van een persoon zelf belangrijker waren dan die van bacteriën, was diabetes.

Een onderzoek uit 2020 ondersteunt Tierneys bevindingen. De Finse arts Teemu Niiranen nam een gezondheidsonderzoek uit 2002 onder de loep, waarbij 7211 willekeurig geselecteerde Finnen van 20 tot 70 jaar ontlasting hadden ingeleverd.

Niiranen extraheerde DNA van bacteriën daarin, en aan de hand van de gensequenties kon hij bepalen welke bacterietypen iedere persoon in zijn darmflora had.

Sinds 2002 was 10 procent van de deelnemers overleden, en de arts onderzocht ook of darmbacteriën met het overlijden te maken konden hebben.

Uit de analyses bleek dat de aanwezigheid van Enterobacteriaceae-bacteriën, zoals E. coli en salmonella, het grootst was onder de overledenen en dat deze het risico op overlijden binnen 15 jaar met 15 procent verhoogde.

Hoe deze bacteriën bijdroegen aan de verhoogde sterfte is nog onzeker. Maar een deel van de verklaring is mogelijk dat de afbraak van de darminhoud – zowel voedsel als medicijnen – door de microben resulteert in afvalstoffen die de hersenen kunnen beschadigen of die het risico op hart- en vaatziekten kunnen vergroten.

Het verband tussen het overlijden en de darmbacteriën trad op bij Finnen uit zowel het oosten als het westen van Finland – twee bevolkingsgroepen met verschillende genetische achtergronden en levensstijlen.

De resultaten laten dus zien dat de invloed van bacteriën op de gezondheid erfelijkheid en milieufactoren kan overstijgen.

Microben gaan elkaar te lijf

Je lichaam bevat goedaardige bacteriën en bacteriën die schadelijk kunnen zijn als ze de overhand krijgen en in te grote hoeveelheden voorkomen.

De goede en de slechte vechten voortdurend om de heerschappij, en ze proberen elkaar niet alleen weg te concurreren door als eerste aanspraak te maken op de voedingsstoffen van het menu.

De afgelopen jaren bracht microbioloog Joseph Mougous in kaart welke wapens de darmbacteriën in de strijd gooien. Een van deze wapens wordt type VI-secretiesysteem ofwel T6SS genoemd.

Dit systeem bestaat uit een gifnaald die de aanvallende bacterie uit zijn celmembraan schiet, in een andere bacterie die zich te dichtbij waagt.

In het slachtoffer komt het gif vrij, en het resultaat is dat de andere bacterie sterft of dat zijn energieproductie vernietigd wordt, zodat hij niet groeit en zich niet kan vermeerderen.

Voordat een bacterie zijn giftige naald afvuurt, wordt hij zelf blootgesteld aan het gif. Om zichzelf te beschermen produceert hij een tegengif dat hem immuun maakt.

Alle bacteriën die T6SS gebruiken, hebben hun eigen gif en tegengif ontwikkeld, en ze zijn ieder uitgerust met alleen het tegengif dat hun eigen gif neutraliseert.

Mougous en zijn collega’s bestudeerden in 2019 het T6SS-wapen in de darmbacterie Bacteroides fragilis, en zoals verwacht bezat de microbe een gen dat het tegengif tegen zijn eigen gif vormde.

Maar toen Mougous de ontlasting van iemand met die specifieke bacterie in zijn darmflora onderzocht, zag hij dat dit gen ook voorkwam in veel andere bacterietypen in de darm van deze persoon.

Aan de hand daarvan stelde de onderzoeker vast dat de andere bacteriën als het ware het gen voor het tegengif gekopieerd hadden van Bacteroides fragilis, waardoor ze onkwetsbaar waren voor zijn wapen.

En de bacteriën bezaten niet alleen het tegengif dat beschermt tegen aanvallen van Bacteroides fragilis, maar ook tal van andere tegengiffen, die hen onkwetsbaar maakten voor andere bacteriën.

Het resultaat laat zien dat de darmbacteriën op grote schaal tegengifgenen van elkaar stelen – een teken dat ze constant met elkaar in oorlog zijn. De wapenwedloop houdt de individuele soort in toom en zorgt voor een soort evenwicht in de darmen.

Daarnaast is het een goede bescherming tegen indringers; wanneer er een microbe van buitenaf in de darmen belandt, is hij er geweest, want hij beschikt niet over een tegengif voor de gifnaalden van de al aanwezige bacteriepopulatie.

Mougous vergeleek ook de ontlasting van diverse mensen, waarbij bleek dat de bacteriën in de darmflora van alle personen elk hun eigen tegengiffen hadden.

Dit geeft aan dat het T6SS-wapensysteem en de bijbehorende tegengiffen bijdragen tot het behoud van een even unieke als individuele darmflora, die moeilijk te veranderen is.

En dat kan nadelig zijn voor de gezondheid. Want als iemands darmen veel schadelijke bacteriën bevatten, kan een verandering in de samenstelling van de darmflora de enige manier zijn om zijn leven te redden.

Daarom zoeken de wetenschappers naar effectieve methoden om schadelijke bacteriën uit te roeien zonder de goedaardige te schaden.

Voeding beïnvloedt de strijd

Veel mensen proberen goede darmbacteriën te bevorderen en slechte te bestrijden met behulp van probiotica: voedingsmiddelen of pillen die goede bacteriën bevatten.

Yoghurt die niet is verhit, kan bijvoorbeeld de goede bacteriën Lactobacillus, Bifidobacterium en bepaalde soorten Streptococcus bevatten.

Hetzelfde geldt voor andere gefermenteerde voedingsmiddelen, zoals zuurkool, miso en soja. Het is echter niet wetenschappelijk aangetoond dat bacteriën die via de voeding worden ingenomen de samenstelling van de darmflora kunnen beïnvloeden.

Wat beter gedocumenteerd is, is dat we onze darmflora kunnen beïnvloeden door voedingsmiddelen te eten waar de goede bacteriën van houden.

Zo zijn Lactobacillus en Bifidobacterium dol op complexe koolhydraten, en voeding met veel plantaardige vezels kan daarom helpen om hun aantal in de darmflora te vergroten.

Dat een vezelrijk dieet een gezonde darmflora bevordert, liet biomimetisch chemicus Nimbe Torres zien in een onderzoek uit 2018.

Gedurende drie maanden zette zij 81 patiënten met diabetes type 2 op een streng dieet; de helft at een vezelrijk dieet, de andere helft juist vezelarm voedsel.

Het dieet had een grote invloed op de darmflora. Door het vezelrijke dieet nam de schadelijke Prevotella-bacterie in aantal af, terwijl de goedaardige bacterie Faecalibacterium, die gespecialiseerd is in het fermenteren van plantaardige vezels, zijn aandeel in de darmen vergrootte.

Het tegenovergestelde gold voor het vezelarme dieet. Verder bleek uit bloedonderzoek dat de diabetes van patiënten werd verergerd door een gebrek aan vezels, terwijl de ziekte verbeterde met het vezelrijke dieet.

Genwapen besluipt vijanden

Niet alle slechte bacteriën zijn te bestrijden met een eenvoudig dieet. Artsen proberen daarom ook de bacteriële samenstelling van de darm te beïnvloeden met antibiotica die de slechte bacteriën aantasten, maar deze behandeling is vaak ondoelmatig, omdat het niet te voorkomen valt dat ook de goede bacteriën worden beschadigd.

Om dit probleem op te lossen mengt het Deense biotechbedrijf SNIPR Biome zich in de strijd van de darmbacteriën met een nieuw wapen.

De bedrijfsnaam doet denken aan het Engelse woord voor sluipschutter, en het bedrijf streeft er ook doelbewust naar om geselecteerde slechte bacteriën uit de darmen te elimineren.

Daarom gebruiken de wetenschappers van het bedrijf de relatief nieuwe genetische tool CRISPR, die zodanig kan worden aangepast dat hij specifieke genen herkent en opknipt.

De onderzoekers sturen de tool op bepaalde soorten E. coli en Klebsiella af, die vaak verantwoordelijk zijn voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, vormen van chronische darmontsteking.

Op termijn moet de op maat gemaakte tool verpakt worden in een pil die patiënten met deze darmziekten kunnen innemen. In de darmen zoekt de CRISPR-tool de slechte bacteriën op en knipt hij hun genen kapot, zodat ze sterven, terwijl andere bacteriën overleven.

De methode is getest op muizen, ratten en varkens. Directeur en oprichter van SNIPR Biome, Christian Grøndahl, legt uit dat de behandeling de ziekteverwekkers uit de darmen van de dieren verwijdert, en hij verwacht de methode binnen twee à drie jaar op mensen te kunnen testen.

En zelf ziet Grøndahl nog veel meer perspectieven: ‘Ik verwacht dat pillen met op maat gemaakte CRISPR-tools op termijn een breed scala aan zorgvuldig geselecteerde bacteriën kunnen bestrijden, en daarmee dé behandeling van de toekomst worden voor allerlei aandoeningen, zoals colitis ulcerosa, autisme, dementie en diabetes.’

Het bedrijf probeert van de methode een baanbrekend wapen te maken in de strijd tegen multiresistente bacteriën.