Jij bent je ergste vijand

Je immuunsysteem kan je fataal worden. Het veroorzaakt van alles, van diabetes tot MS, maar nu is er een tegengif: een nieuwe therapie die levens redt door een oorlog in het lichaam te ontketenen.

Je immuunsysteem kan je fataal worden. Het veroorzaakt van alles, van diabetes tot MS, maar nu is er een tegengif: een nieuwe therapie die levens redt door een oorlog in het lichaam te ontketenen.

Shutterstock

Thu-Thao V kreeg op haar 16e last van hevige pijn, gewrichtsontstekingen en uitslag op allerlei plaatsen op haar lichaam. Door ademhalingsproblemen sliep ze slecht en was ze erg lusteloos.

Wanhopig raadpleegde ze verschillende artsen, maar pas in het medisch centrum van de Friedrich-Alexander-Universität in Duitsland kreeg ze een definitieve diagnose. De oorzaak van de slopende aandoening was haar eigen immuunsysteem.

Ze werd gediagnosticeerd met de auto-immuunziekte systemische lupus erythematosus, een mysterieuze ziekte waarbij immuuncellen weefsels in het hele lichaam aanvallen. Op elk moment kon de ziekte zich naar haar organen verspreiden en in het ergste geval dodelijk zijn.

Huiduitslag

Systemische lupus erythematosus is een auto-immuunziekte die huiduitslag, gewrichtspijn, vermoeidheid en soms orgaanfalen veroorzaakt.

© Dr P. Marazzi/SPL

Thu-Thao V onderging vier jaar lang alle bekende behandelingen, maar vergeefs. Dus toen dokters in de Duitse kliniek haar in 2021 een nieuwe en ongeteste behandeling aanboden, stemde ze toe.

De behandeling was erop gericht een oorlog tussen de cellen van het immuunsysteem te veroorzaken. Door sommige immuuncellen zo te herprogrammeren dat ze andere gingen doden, wilden de artsen de aanval van het immuunsysteem op het lichaam van de nu 20-jarige vrouw afremmen.

Deze baanbrekende aanpak, waar we later in dit artikel op terugkomen, toont samen met andere nieuwe behandelingen aan dat de strijd van onderzoekers tegen auto-immuunziekten een beslissende fase heeft bereikt. En die kan binnenkort leiden tot doorbraken bij de behandeling van ziekten als diabetes type 1, reumatoïde artritis, psoriasis en multiple sclerose.

Immuunsysteem is ons leger

Je bent omringd door triljoenen bacteriën, virussen, amoeben en schimmels. Ze zitten ook op je en in je: op je huid en in je mond, darmen en longen. Sommige zijn onschadelijk, maar andere kunnen je doden.

Daarom heeft het lichaam een doeltreffende verdediging: het immuunsysteem. Dit leger bestaat in de eerste plaats uit allerlei soorten cellen, die elk een eigen rol vervullen, zoals soldaten. Het immuunsysteem wordt grofweg verdeeld in het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem.

100 miljoen mensen of meer lijden wereldwijd aan psoriasis. WHO

Het eerste staat vanaf de geboorte klaar om micro-organismen te bestrijden met onder meer immuuncellen, die verschil kennen tussen vreemde en lichaamseigen cellen. Als ze een microbe bespeuren, vallen ze aan.

Dit deel van het immuunsysteem omvat ook de barrières van het lichaam, zoals de huid en slijmvliezen, en verder chemische wapens zoals de enzymen in tranen en speeksel.

Het adaptieve immuunsysteem daarentegen is niet vanaf het begin klaar voor de strijd, maar past zich aan naarmate het lichaam nieuwe bedreigingen tegenkomt.

Verkoudheid
© Shutterstock & Malene Vinther

Inwendige soldaten hebben een oorlogsplan

Je adaptieve immuunsysteem is een leger van cellen dat in recordtijd op de been komt, speciale eenheden op de vijand afstuurt en je lichaam tegen toekomstige aanvallen beveiligt.

Deze afweer omvat immuuncellen die zeer doelgericht en effectief zijn. Je lichaam bevat onmetelijk veel van deze cellen, en elk daarvan heeft zijn eigen unieke receptoren op het oppervlak.

Als zo’n cel op een vreemd organisme stuit waarvan de eiwitten perfect in de receptor van de immuuncel passen – als de sleutel in een slot – wordt die immuuncel actief en begint hij zich te delen. Het resultaat is een heel leger van immuuncellen, die allemaal de microbe herkennen.

Sommige daarvan, de T-cellen, vallen rechtstreeks aan met gifstoffen die de vijand doden. De B-cellen scheiden in plaats daarvan antistoffen af die zich aan het oppervlak van de microbe hechten en hulptroepen mobiliseren in de vorm van nog meer immuuncellen.

Als het gevecht voorbij is, worden sommige immuuncellen geheugencellen die jarenlang overleven, waardoor het lichaam snel kan reageren als het dezelfde vijand opnieuw tegenkomt. Dit vermogen zorgt ervoor dat we immuun kunnen worden voor een ziekte.

Helaas kan dit zo goed georganiseerde verdedigingssysteem zich vergissen en een vriend voor een vijand aanzien. Als dat gebeurt, kan de hel in het lichaam losbreken, zoals bij Thu-Thao V.

De verdediging valt aan

Thu-Thao V’s diagnose was systemische lupus erythematosus – een auto-immuunziekte waarbij de B-cellen antistoffen aanmaken tegen elementen in de lichaamseigen celkernen, zoals DNA.

Wanneer de antistoffen zich aan de cellen hechten, zal de rest van het immuunsysteem die als doelwit nemen en aanvallen. Dit veroorzaakt schade en ontsteking in een aantal organen, waaronder de huid, het hart, de nieren, de hersenen en verschillende gewrichten. Het resultaat is hevige pijn, zoals Thu-Thao V ondervond, en in het ergste geval orgaanuitval.

Een soortgelijk mechanisme ligt ten grondslag aan andere auto-immuunziekten, zoals diabetes type 1, reumatoïde artritis, psoriasis en MS. Het verschil zit ’m vooral in het type weefsels dat wordt aangevallen.

9 miljoen mensen wereldwijd lijden aan diabetes type 1. WHO

Bij diabetes type 1 zijn bijvoorbeeld de insulineproducerende cellen van de alvleesklier de boosdoeners. Door de aanval kan de klier geen insuline meer produceren, het hormoon dat normaal gesproken de cellen van het lichaam in staat stelt suiker uit het bloed op te nemen. Het gevolg is dat de cellen zonder suiker komen te zitten, terwijl de suiker zich in het bloed ophoopt en op lange termijn schade toebrengt aan zenuwen, bloedvaten en nieren.

Bij MS wordt het beschermende weefsel rond de zenuwcellen aangetast – met als mogelijke gevolgen verminderde verstandelijke vermogens, bewegings- of gezichtsproblemen, afhankelijk van welke hersengebieden aangetast zijn.

Omdat elke auto-immuunziekte zijn eigen schadelijke antistoffen heeft en zich dus tegen andere weefsels richt, is het moeilijk de precieze oorzaak te bepalen.

In het algemeen blijft de oorsprong van de ziekten een mysterie – maar onderzoekers hebben zo hun theorieën.

Roker
© Shutterstock & Malene Vinther

Drie vijanden breken de verdediging af

Onderzoekers zijn nog steeds op zoek naar de diepere oorzaken van auto-immuunziekten. Onder de verdachten zijn X-chromosomen, roken en infecties.

Onderzoekers hebben onder andere verbanden gevonden tussen het ontstaan van auto-immuunziekten en omgevingsfactoren zoals roken, bepaalde medicijnen, ultraviolette straling en infecties. Al deze factoren kunnen de ziekten uitlokken, maar hoe ze precies de aanval van het lichaam op zichzelf in gang zetten blijft onbekend.

De meeste wetenschappers zijn het er echter over eens dat de ziekten ook een genetische component hebben. Het risico op diabetes type 1 is bijvoorbeeld voor circa de helft genetisch. De theorie is dat de ziekte wordt uitgelokt door een bepaalde set genen plus een externe factor, zoals een virus.

Dat vrouwen circa twee keer zoveel kans hebben op een auto-immuunziekte als mannen, is vermoedelijk ook genetisch bepaald. Volgens een van de theorieën is het verschil te wijten aan het aantal X-chromosomen.

Veel genen op het X-chromosoom coderen voor eiwitten die een belangrijke rol spelen in het immuunsysteem. Doorgaans hebben mannen één X-chromosoom en vrouwen twee – dus vrouwen hebben twee sets van een aantal immuungenen.

De cellen schakelen meestal één set genen uit om overproductie van de eiwitten waarvoor de genen coderen te voorkomen. Maar dit gebeurt niet altijd. Tot 23 procent van de genen op het X-chromosoom weet aan deze uitschakeling te ontkomen, waarbij er dus twee actieve kopieën zijn.

Overproductie van een bepaald eiwit kan ernstige gevolgen hebben en leiden tot een overactief immuunsysteem. De afweer van vrouwen wordt daarmee makkelijker overgehaald om de weefsels van het eigen lichaam aan te vallen.

Biochip vertraagt ontstekingen

Een groot deel van de bevolking – 5 tot 7 procent – lijdt aan een auto-immuunziekte. Tot de meest voorkomende behoren psoriasis, de ziekte van Hashimoto (die vermoeidheid, slechte eetlust en haaruitval veroorzaakt), chronische darmontsteking, reumatoïde artritis en diabetes type 1.

De ziekte van Crohn, die ook vrij veel voorkomt, werd vroeger beschouwd als een auto-immuunziekte, maar nu denken veel onderzoekers dat het immuunsysteem hierbij goedaardige darmbacteriën aanvalt in plaats van de cellen van het lichaam.

Omdat de ziekten zo vaak voorkomen, zijn goede therapieën heel belangrijk. De huidige behandelwijzen zijn echter lang niet altijd optimaal, en onderzoekers werken hard aan nieuwe methoden.

14 miljoen mensen op aarde lijden aan reumatoïde artritis. WHO

Een ervan is een zogeheten biochip, die veelbelovende resultaten heeft laten zien bij muisproeven. Amerikaanse onderzoekers manipuleerden in 2021 cellen van muizen zodanig dat ontstekingen in nabije weefsels op te sporen waren. En bij een ontsteking gaven die cellen ontstekingsremmende stoffen af.

De cellen werden gekweekt op een speciale 3D-geprinte chip van een dicht geweven net van kraakbeenachtig materiaal en vervolgens onder de huid van muizen met artritis geïmplanteerd.

Biochip

Amerikaanse onderzoekers hebben een zogeheten biochip gemaakt met cellen die de aanvallen van het immuunsysteem op het lichaam afremmen.

© Yun-Rak Choi et al./Science Advances

Toen de muizen ontstoken gewrichten kregen, zagen de onderzoekers dat de biochip geactiveerd werd, dus dat de genetisch gemanipuleerde cellen de ontsteking begonnen af te remmen.

Uit de resultaten bleek ook dat de chip de gezondheid van de muizen flink verbeterde. De onderzoekers hopen dat hun uitvinding in de toekomst gebruikt kan worden om reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten bij mensen te behandelen.

GMO-cellen in de tegenaanval

Een andere baanbrekende therapie is al op mensen toegepast – of liever gezegd op één mens: de 20-jarige Thu-Thao V.

Artsen probeerden aanvankelijk haar aandoening, systemische lupus erythematosus, te behandelen met traditionele immuunremmers. Dit soort medicijnen kan werkzaam zijn tegen auto-immuunziekten, maar sommige patiënten zijn er resistent voor.

Bovendien heeft zo’n medicijn allerlei bijwerkingen. Doordat het immuunsysteem sterk onderdrukt wordt, bestaat het risico dat de patiënt ernstig ziek wordt van onder andere infecties. Een op zich onschadelijke virusinfectie kan op die manier levensbedreigend worden.

Daarom boden de Duitse artsen van de Friedrich-Alexander-Universität aan Thu-Thao V te behandelen met CAR-T-cellen. Deze therapie is onlangs gebruikt om bepaalde vormen van kanker te behandelen, maar is nog nooit toegepast bij auto-immuunziekten.

CAR-T-cellen zijn immuuncellen van de patiënt die zodanig genetisch gemodificeerd zijn dat ze specifieke cellen in het lichaam herkennen en aanvallen. Bij de behandeling van kanker zijn CAR-T-cellen gericht op kankercellen, en bij Thu-Thao V waren ze gericht op sommige van haar eigen immuuncellen.

De B-cellen van het immuunsysteem zijn debet aan auto-immuunziekten. In een nieuwe behandeling manipuleren onderzoekers andere immuuncellen, T-cellen, zodanig dat ze de schadelijke B-cellen aanvallen.

Celtherapie
© Shutterstock & Malene Vinther

1. Leger van de patiënt wordt ingeschakeld

De patiënt met de auto-immuunziekte geeft een bloedmonster af, waar de onderzoekers de T-cellen uit afnemen: immuuncellen die vijandelijke cellen kunnen herkennen met behulp van speciale receptoren op hun oppervlak.

Celtherapie 2
© Shutterstock & Malene Vinther

2. Soldaten krijgen een volgapparaat

De onderzoekers ontwerpen een kunstmatige receptor om de B-cellen te herkennen die de ziekte veroorzaken. Het gen voor de nieuwe receptor wordt in het lab gemaakt en ingebracht in de gezuiverde T-cellen, die dan de receptor vormen.

Celtherapie 3
© Shutterstock & Malene Vinther

3. Aanval wordt ingezet

De gemanipuleerde T-cellen, nu CAR-T-cellen genoemd, worden bij de patiënt geïnjecteerd. Wanneer ze een schadelijke B-cel tegenkomen, wordt hun kunstmatige receptor geactiveerd en scheiden ze gifstoffen uit die de B-cel doden.

Het doel was, net als bij traditionele immuunremmers, de B-cellen van het immuunsysteem te doden. Maar in tegenstelling tot traditionele medicijnen, die een breed scala van immuuncellen aanpakken, doden CAR-T-cellen alleen B-cellen.

B-cellen vormen de antistoffen die de aanval van het immuunsysteem op het lichaam in gang zetten. Dus door de B-cellen van Thu-Thao V uit te schakelen hoopten de artsen de dodelijke aanval te vertragen.

En het effect van de behandeling werd al snel duidelijk. Thu-Thao V werd beter, en latere tests wezen uit dat de B-cellen onschadelijk waren gemaakt. Toen de artsen haar zes maanden later onderzochten, stelden ze vast dat de ziekte niet was teruggekeerd.

Artsen en patiënt

Patiënt Thu-Thao V met de artsen Andreas Mackensen en Georg Schett, die hielpen haar aandoening te behandelen met CAR-T-cellen.

© Michael Rabenstein/Universitätsklinikum Erlangen

De Duitse artsen plannen nu een grote proef op mensen. Tegelijkertijd werken andere onderzoeksgroepen aan soortgelijke projecten. Er lopen zeker twee andere proeven met CAR-T-cellen tegen auto-immuunziekten bij mensen. Eén richt zich op de zeldzame ongeneeslijke ziekte myastenia gravis, die de lichaamsspieren verzwakt. De tweede richt zich op enkele zeldzame ziekten die het zenuwstelsel aantasten.

Andere onderzoekers werken al aan de verdere ontwikkeling van de behandeling. Ze willen de CAR-T-cellen nog doelgerichter maken, zodat ze niet alle B-cellen van de patiënt doden, maar alleen de cellen die de ziekte veroorzaken. Zo hopen ze te voorkomen dat de patiënt kwetsbaarder wordt voor infecties.

Thu-Thao V’s verhaal zal ongetwijfeld een golf van nieuwe proeven in het veld teweegbrengen. De jonge vrouw heeft nu geen symptomen meer – zelfs niet de hevige pijn die vroeger haar anders zo actieve leven in de weg stond. Ze kan nu weer sporten en normaal slapen.