Onderzoekers verklaren migraine de oorlog

Er zijn 1 miljard migrainepatiënten. Een simpel eiwit zorgt ervoor dat hun gevoelszenuwen op hol slaan. Nu hebben wetenschappers een medicijn ontwikkeld dat hoofdpijn voorkomt – maar ze moeten nog zien te achterhalen waarom de patiënten zo gevoelig voor dit eiwit zijn.

Er zijn 1 miljard migrainepatiënten. Een simpel eiwit zorgt ervoor dat hun gevoelszenuwen op hol slaan. Nu hebben wetenschappers een medicijn ontwikkeld dat hoofdpijn voorkomt – maar ze moeten nog zien te achterhalen waarom de patiënten zo gevoelig voor dit eiwit zijn.

Een zware pijn bonkt aan één kant van haar hoofd. Door het open raam stroomt zonlicht naar binnen, en ze kan voelen hoe het zich in haar hersenen boort en de pijn versterkt.

Buiten zingen de vogels, maar de geluiden voelen aan als hamerslagen op haar hoofd, waarvan ze misselijk wordt.

Ze zou het liefst het raam sluiten en de gordijnen dichttrekken, maar bij de minste of geringste beweging neemt de pijn toe, dus er zit niets anders op dan doodstil in bed te blijven liggen.

Deze vrouw lijdt net als 1 miljard andere mensen ter wereld aan migraine

Migraine is een volksziekte

Genen bepalen deels wie er migraine krijgt. Als je ouders last van migraine hebben, heb je volgens onderzoek circa 70% kans om het ook te krijgen. Tot dusver is er één gen, TRESK, gevonden dat van belang kan zijn voor de vraag of we last van migraine zullen krijgen of niet.

De zware hoofdpijn kost de wereldbevolking bij elkaar ruim 30 miljoen actieve jaren, want door de pijn kunnen patiënten hun werk en andere bezigheden niet verrichten.

Meestal duurt een migraineaanval enkele uren, maar drie dagen is ook niet ongewoon. De frequentie van de aanvallen verschilt per persoon.

Sommige mensen krijgen om de paar dagen migraine, andere slechts een paar keer per jaar, maar twee tot vier aanvallen per maand is gebruikelijk.

Vooral mensen van middelbare leeftijd in de westerse wereld hebben last van migraine, en vrouwen twee à drie keer zo vaak als mannen.

Al hebben enorm veel mensen migraine, het is nog niet helemaal duidelijk waardoor de pijn optreedt, wat het lastig maakt om een geschikte behandeling te vinden

© Shutterstock

Migraine treft het hele hoofd

Een migraineaanval kan vier uur tot drie dagen duren en onderscheidt zich van gewone hoofdpijn doordat er meer symptomen zijn.

In mei 2018 keurde de Amerikaanse zorginstantie een medicijn goed dat het aantal aanvallen bij zwaar getroffen patiënten vermindert.

Uit de klinische proeven voorafgaand aan de goedkeuring bleek dat wel 26 procent van de patiënten optimaal op het nieuwe medicijn reageerde en volledig genas van migraine.

Erenumab, zoals het medicijn heet, werd in juni 2018 ook goedgekeurd in de EU en is inmiddels in Nederland verkrijgbaar onder de naam Aimovig. Het middel wordt echter nog niet vergoed door zorgverzekeraars.

Erenumab is een antistof die het effect van een klein eiwit, CGRP, neutraliseert.

Dit eiwit is de grootste boosdoener bij migraine. Bij de meerderheid van de mensen is het onschadelijk, maar bij migrainepatiënten maakt het de pijnzenuwen in het hoofd zeer gevoelig, en nu willen onderzoekers weten wat er daarbij precies mis gaat.

Sommige mensen met migraine hebben voorafgaand aan een aanval een verstoord zicht, een zogeheten aura.

© Shutterstock

Gaten boren om pijn te verlichten

In de middeleeuwen dacht men dat migraine werd veroorzaakt door boze geesten in het hoofd, en bij sommige patiënten werden er gaten in de schedel geboord om die geesten eruit te laten en het lijden te verlichten.

Pas in 1918 kwam er een medicijn: ergotamine, gewonnen uit de schimmel moederkoorn. Ergotamine wordt nog steeds gebruikt en het middel zorgt ervoor dat de bloedvaten rond de hersenen zich samentrekken.

Dat is ook wat een recentere groep medicijnen doet, de zogenoemde triptanen.

In 1982 ontdekten wetenschappers het natuurlijke eiwit CGRP, waarvan ze later begrepen dat het tijdens een migraineaanval in grote hoeveelheden voorkomt – en ervoor zorgt dat de bloedvaten zich verwijden.

Daarmee leek het causale verband dus duidelijk en gedurende vele jaren werd algemeen aangenomen dat migraine ontstaat wanneer het CGRP-eiwit de bloedvaten verwijdt, waardoor er meer bloed naar de hersenen stroomt dan normaal.

70.000 nederlanders per dag krijgen migraine, die tot drie dagen kan duren.

In 2008 onderzocht de neuroloog Guus Schoonman van het Leids Universitair Medisch Centrum met een speciale vorm van MRI-hersenscans de bloeddoorstroming in de hersenen van 27 migrainepatiënten.

Hij wist dat kleine doses nitroglycerine de bloedvaten verwijden en migraineaanvallen veroorzaken.

Maar uit de scanresultaten bleek verrassend genoeg dat de bloedvaten alleen de eerste paar minuten na de injectie met nitroglycerine waren verwijd, en dat de bloeddoorstroming op het normale niveau was toen de migraine na 1,5 tot 5 uur begon.

De zware hoofdpijn kon dus onmogelijk te wijten zijn aan het feit dat er zo veel bloed door de hersenen stroomde. Er moest een andere verklaring voor zijn.

Eiwit maakt zenuwen gevoelig

Recent onderzoek wijst er nu op dat toch het CGRP-eiwit de pijn veroorzaakt tijdens een migraineaanval, maar op een andere manier dan de wetenschappers eerder dachten.

Het effect van het eiwit op de bloedvaten rond de hersenen heeft er niets mee te maken; de migraineaanval wordt uitgelokt door een andere uitwerking van het CGRP-eiwit.

Het eiwit beïnvloedt de gevoelszenuwen in het gezicht, de hoofdhuid en de vliezen die de hersenen beschermen, waardoor zenuwen extra gevoelig worden en de zintuigen op scherp komen te staan.

Stoffen in rode wijn, yoghurt en kaas kunnen tot migraineaanvallen leiden. Ook door hormoonschommelingen en chronische stress kunnen de hersenen het eiwit CGRP uitscheiden, dat een aanval in gang zet.

©

1. Voeding: Rode wijn bevat migrainestofje

Chocolade en rode wijn bevatten de stof fenyl­ethylamine, die bij veel migrainepatiënten een aanval kan uitlokken. Tyramine, een stof die in yoghurt, kaas en gefermenteerde producten zit, kan hetzelfde effect hebben, maar niet alle migrainepatiënten zijn er even gevoelig voor, en sommige zelfs helemaal niet.

©

2. Hormonen: Zwangeren zijn vatbaarder

Vlak voor en tijdens de menstruatie, als het oestrogeenniveau het laagst is, zijn veel vrouwen zeer vatbaar voor migraine. Net als tijdens de zwangerschap en de menopauze, wanneer de hormoonspiegels ook aanzienlijk veranderen.

©

3. Stress: De zenuwbanen veranderen

Veel mensen hebben meer migraineaanvallen bij stress op het werk of thuis, maar daar is niet veel wetenschappelijk bewijs voor. Chronische stress kan echter het netwerk van zenuwbanen in de hersenen beïnvloeden en op die manier effect hebben op de ontwikkeling van migraine.

©

4. Zuurstof: Zenuwen gevoelig door hersengolven

Bij zuurstofgebrek trekt er een golf door de hersenen. Achter het golffront worden de hersencellen geremd en ervóór geactiveerd. Dit fenomeen, CSD (cortical spreading depression), kan aan een migraineaanval voorafgaan. Het kan de zenuwen van het hersenvlies extra gevoelig maken, maar het verband is onzeker.

Normaal gaat er bij een aanraking van bijvoorbeeld de hoofdhuid een zwak elektrisch signaal naar de hersenen, die een lichte druk registreren.

Maar speciale zenuwcellen die afkomstig zijn van een knooppunt rondom het oor en grote hoeveelheden CGRP bevatten, kunnen om nog onbekende redenen plotseling de sluizen openzetten, waardoor het eiwit de omliggende gevoelszenuwen overspoelt.

In dat geval worden de gevoelszenuwen extra sensitief en zal het signaal bovendien aanzienlijk worden versterkt.

Wanneer het zenuwsignaal een fractie van een seconde later de hersenen bereikt, geeft het dus niet een bericht over een lichte aanraking door, maar over intense pijn.

Andere wat lichtere werkingen van de gevoelszenuwen in het hoofd, zoals een samentrekkende spier in het gezicht of het pulseren van het bloed in de aderen, worden ook versterkt, en al die valse pijnindrukken brengen de hersenen in een staat van alertheid, waardoor ze ook op licht, geur en geluid sterker gaan reageren.

50% van alle migrainepatiënten praat nooit met een arts over de ziekte. Velen bestrijden de symptomen met hoofdpijnpillen, al werken die nauwelijks.

De situatie evolueert snel naar een helse pijn: er komt een migraineaanval aan. Maar de antistof erenumab kan de escalerende pijnspiraal al in de aanloop vertragen doordat deze het CGRP-eiwit al uitschakelt voordat de gevoelszenuwen erop kunnen reageren.

De behandeling blijkt dus een preventieve werking te hebben, en daar de antistoffen – grote eiwitten – langere tijd in het lichaam blijven, hoeven de patiënten maar één dosis per maand in te nemen om te voorkomen dat ze worden blootgesteld aan nieuwe migraineaanvallen.

Antistof halveert aantal aanvallen

De arts Peter Goadsby van King’s College Hospital in Londen, die de antistof heeft ontwikkeld, presenteerde in december 2017 de veelbelovende resultaten van een groot klinisch onderzoek.

955 proefpersonen die vaak migraine hebben werden willekeurig verdeeld in groepen, die gedurende een half jaar elke maand een injectie van 70 of 140 milligram antistof kregen.

De patiënten hadden bij het begin van het experiment 4 tot 14 dagen per maand last van migraine, maar na het halve jaar was het aantal maandelijkse migrainedagen met 3,2 en 3,7 gedaald bij die personen die respectievelijk de lage en hoge dosis hadden gekregen.

Bij 43,3 procent van de patiënten die met de lagere dosis werden behandeld, was het aantal migrainedagen minimaal gehalveerd. Voor de mensen met de hogere dosis lag dit zelfs op 50 procent.

Erenumab werkt zo goed doordat deze antistof voorkomt dat CGRP zich hecht aan de gevoelszenuwen en ze nog sensitiever maakt.

Om effect te hebben moet CGRP zich binden aan een receptor op het oppervlak van de gevoelszenuw, maar erenumab weet dit te voorkomen door zich zelf stevig aan de receptor te hechten.

De antistof neemt dus alle ruimte op de receptor in, waardoor CGRP geen kans meer heeft om zich eraan te binden en de zware pijn te veroorzaken.

Peter Goadsby heeft daarnaast nog een antistof ontwikkeld die heel anders te werk gaat: deze zet zich vast op het CGRP-eiwit zelf, waardoor dit zich niet aan de receptor kan binden.

Deze antistof, fremanezumab genoemd, is eveneens getest in een klinisch onderzoek; van de 1130 migrainepatiënten kregen sommige om de drie maanden een injectie.

Dat was voldoende om het aantal maandelijkse migrainedagen voor alle proefpersonen met gemiddeld 4,3 terug te brengen, en bij 38 procent van hen werd het aantal dagen met migraine zelfs gehalveerd.

15-35% van alle migraineaanvallen begint met een visuele of gevoelsstoornis, een aura. Zo zien sommige mensen zigzaglijnen of lichtflitsen. Het duurt circa een half uur en is voorbij vlak voordat de migraineaanval zelf begint.

Diverse andere antistoffen die CGRP uitschakelen zijn met vergelijkbare goede resultaten in klinische onderzoeken getest.

Deze stoffen hebben met elkaar gemeen dat ze niet bij alle proefpersonen hetzelfde werken en dat het effect bij een aantal patiënten significant beter is.

In een andere klinische studie met erenumab, die in 2017 werd gepubliceerd, had een kwart van de patiënten helemaal geen migraine meer, en met de antistof galcanezumab is zelfs 16 procent van de patiënten genezen.

Neuroloog gaf mensen hoofdpijn

De onderzoekers weten nog niet waarom patiënten zo verschillend reageren op de antistoffen, maar waarschijnlijk maakt het veel uit hoe de gevoelszenuwen worden beïnvloed door het CGRP-eiwit.

Alle mensen maken dit eiwit aan, dat de bloedstroom reguleert door de bloedvaten te verwijden, maar migrainepatiënten reageren er om een of andere reden anders op.

In 2002 toonde de neuroloog Jes Olesen van de Deense universiteit van Kopenhagen al aan dat een injectie met CGRP bij migrainepatiënten snel een aanval veroorzaakt, terwijl mensen die geen last van migraine hebben hooguit een lichte hoofdpijn krijgen van de injectie met het eiwit.

Migrainepatiënten zijn daarom veel vatbaarder voor CGRP dan andere mensen, bij wie de gevoelszenuwen een stuk minder sterk reageren.

Maar waarschijnlijk verschilt de reactie op CGRP ook per migrainepatiënt, waardoor de antistoffen dus niet bij alle mensen hetzelfde effect hebben.

Medicijn verlicht acute aanval

Totdat onderzoekers begrijpen waarom sommige patiënten beter op de behandeling reageren dan andere, en dan mogelijk nog betere antistoffen kunnen maken, zullen ze proberen uit te zoeken welke patiënten het meeste profijt hebben van de antistoffen.

De behandeling is namelijk erg duur, en omdat deze maar een beperkt effect op ongeveer de helft van de patiënten heeft, is het zinvol om haar te richten op degenen die er het meest baat bij hebben.

Naast antistoffen zijn de onderzoekers ook bezig met de ontwikkeling van kleine moleculen die in de receptor van het CGRP-eiwit dringen en zo voorkomen dat de gevoelszenuwen erdoor worden aangetast.

Deze kleine moleculen, gepanten genoemd, werken in tegenstelling tot antistoffen niet preventief maar kunnen de pijn van een migraineaanval verlichten.

Artsen kunnen het migraine uitlokkende CGRP-eiwit dus op twee fronten bestrijden: de antistoffen verminderen het aantal aanvallen, en als er toch een aanval plaatsvindt, kan de pijn worden verlicht met andere middelen.