Een team van Amerikaanse wetenschappers heeft een manier gevonden om een specifieke groep afweercellen te misleiden als ze niet meer werken. Het gaat om microgliacellen, die normaliter de fronttroepen van het centrale zenuwstelsel vormen in de verdediging tegen neurologische ziekten als alzheimer. Als microgliacellen niet meer functioneren, ontstaat er een verhoogde kans op het ontwikkelen van deze aandoeningen.
Belangrijke verdediging van de hersenen hersteld
Onderzoekers van de University of California, Irvine en de University of Pennsylvania ontwikkelden met succes een methode om defecte microgliacellen te vervangen door gezonde donorcellen, waardoor deze belangrijke afweer wordt hersteld.
In het Journal of Experimental Medicine zetten de onderzoekers uiteen hoe ze erin slaagden de disfunctionele microglia (gastheercellen) te vervangen door gezonde en normaal functionerende microglia (donorcellen).
En dat was geen makkelijke opgave, zo schrijven ze.
Geneesmiddel tegen kanker gebruikt
‘Er is een kink in de kabel, want als microgliacellen zich eenmaal ontwikkelen in het deel van de hersenen waar ze thuishoren, geven ze die ruimte niet meer op. Dit blokkeert de mogelijkheid om nieuwe donorcellen in te brengen om de niet-werkende microgliacellen te vervangen. Hiertoe moet je eerst de gastheercellen verwijderen en ruimte maken,’ zegt Frederick C. Bennett, adjunct-professor psychiatrie aan de University of Pennsylvania.
En hier wordt het spannend, want microgliacellen blijken afhankelijk te zijn van het ontvangen van signalen van zogeheten CSF1R-eiwitten, die op het celoppervlak zitten. Deze signalen kunnen worden geblokkeerd met een door de FDA goedgekeurd kankermedicijn: pexidartinib. Als microgliacellen de signalen niet meer ontvangen, sterven ze af. Zo ontstaat er ruimte om nieuwe, gezonde donorcellen in te brengen als vervanging. Maar zo eenvoudig is het ook weer niet.
Oplossing was gemuteerd aminozuur
Dit komt omdat het kankermedicijn niet alleen de gastheercellen doodt, maar ook de donorcellen, waardoor de behandeling moet worden gestopt voordat de gezonde cellen worden ingebracht. Maar zodra de medicatie wordt gestopt, beginnen de gastheercellen te regenereren en verdringen ze de donorcellen. Daar lag dus de grote uitdaging.
De enige oplossing is om dit mechanisme uit te schakelen, en daarvoor gebruikten de Amerikaanse onderzoekers een speciale genbewerkingstool. Met CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) wisten ze een aminozuurmutatie te creëren die G795A genoemd wordt.
De wetenschappers voegden deze mutatie toe aan donormicroglia van stamcellen van mensen of muizen, en toen deze donorcellen samen met pexidartinib werden ingebracht, gebeurde er iets heel interessants.
Kritiek probleem opgelost
‘We ontdekten dat deze kleine mutatie de donormicroglia immuun maakte voor het geneesmiddel, zodat alleen de gastheer-microgliacellen stierven,’ aldus Jean Paul Chadarevian, promovendus aan de University of California, Irvine, en een van de hoofdauteurs van het onderzoek.
Met deze strategie is het mogelijk om, wellicht binnen zo’n 10 jaar, nieuwe, op microglia gebaseerde behandelingen te ontwikkelen voor tal van neurologische aandoeningen die ontstaan als gevolg van een defecte microglia-verdediging.