Doorbraak: Laatste DNA van de mens is in kaart gebracht

Bij het Human Genome Project werd een deel van het DNA overgeslagen dat toen onmogelijk te lezen was, en dat veel geleerden ook onbelangrijk vonden.

Maar dankzij nieuwe technologie is het ontbrekende stuk nu ook opgetekend – en het blijkt de sleutel te bevatten tot de geschiedenis van onze voorouders en tot behandelingen voor ziekten als kanker.

Het oude genoom miste iets

Wat het Human Genome Project in 2003 presteerde, was zonder twijfel een grote mijlpaal. Het project bracht bijna 3 miljard genetische letters in kaart, wat inzicht gaf in de menselijke biologie. Bovendien is de DNA-kaart een goed hulpmiddel voor de ontwikkeling van therapieën voor onder meer kanker en hart- en vaatziekten.

Toen de hoogwaardigheidsbekleders in 2003 trots verkondigden dat wetenschappers de volledige menselijke DNA-­volgorde in kaart hadden gebracht, was dat een waarheid met een kleine w.

Ten eerste bevatte de sequentie 341 hiaten, waardoor miljoenen genetische letters (zogeheten basenparen) die niet te ontcijferen waren, ontbraken. Ten tweede hadden de onderzoekers de lat vanaf het begin laag gelegd en ernaar gestreefd om 92 procent van het genoom te sequencen.

Die 92 procent werd beschouwd als het interessantste deel. Hier liggen vrijwel alle 22.000 genen die als blauwdruk voor de eiwitten van het lichaam fungeren. De genen zijn lange tijd beschouwd als het belangrijkste deel van het DNA, omdat ze ervoor zorgen dat de cel de eiwitten kan bouwen die nodig zijn voor het leven.

De overige 8 procent van het genoom bevindt zich vooral in het midden of aan de uiteinden van chromosomen. Hier zijn er maar enkele genen die eiwitten voortbrengen, en daarom werd dit DNA als niet zo interessant beschouwd.

Maar dat was niet de enige reden waarom het Human Genome Project de laatste 8 procent oversloeg. De waarheid is dat het sequencen van het volledige genoom helemaal niet haalbaar was met de toen beschikbare technieken.

Dankzij nieuwe technologie echter is eindelijk ook het schijnbaar onbelangrijke laatste gedeelte van het menselijk DNA in kaart gebracht.

Laatste DNA herhaalt zichzelf

De basenparen in de eerste 92 procent van ons DNA zijn te vergelijken met de letters in een boek. Ze vormen allerlei verschillende woorden, die samen zinnen worden die bijvoorbeeld het genetische recept voor een eiwit kunnen bevatten.

Maar in de laatste 8 procent vormen de letters geen zinnen die ergens op lijken te slaan, maar slechts één woord dat zichzelf duizenden keer kan herhalen, of hooguit een korte zin, maar meer ook niet. En die herhaling maakte het de onderzoekers onmogelijk om het hele genoom in 2003 in kaart te brengen.

In die tijd konden onderzoekers alleen kleine stukjes DNA van een paar honderd genetische letters tegelijk sequencen. Dus moesten ze het in stukjes knippen, die van een sequentie voorzien en dan uitzoeken hoe de stukjes in elkaar pasten.

Stel dat je een aantal kopieën van een krantenartikel hebt, die je ieder opknipt in willekeurige stukken. Uit de ene kopie van het artikel heb je een snipper met ‘en stormachtige nacht,’ uit een andere heb je ‘een donkere en stormachtige,’ en uit een derde heb je ‘Het was een donkere.’ Uit de fragmenten kun je de oorspronkelijke zin samenstellen: ‘Het was een donkere en stormachtige nacht.’ En zo ga je door tot je het hele artikel gereconstrueerd hebt.

Deze methode werkt echter niet als de tekst bestaat uit één woord dat steeds herhaald wordt. En daarom hadden de onderzoekers dus problemen met de laatste DNA-sequenties.

De afgelopen tien jaar zijn er echter enkele methoden ontwikkeld die stukken DNA van meer dan 100.000 basenparen kunnen sequencen, waardoor het niet meer nodig is het DNA op te knippen. Daardoor heeft het internationale project T2T Consortium de overige 8 procent van ons DNA in kaart weten te brengen.

Voor het eerst is elke bladzijde in het boek van genetische letters waaruit het menselijk genoom bestaat, opgetekend. In het boek ontbreken hier en daar een paar woorden – wat bijna onvermijdelijk is in een tekst van 3 miljard letters – maar door de bank genomen is het compleet.

De onderzoekers benadrukken dat dit genoom afkomstig is van een vrouw, en dat het mannelijke Y-chromosoom nog aan de beurt komt – en daar wordt op dit moment intensief aan gewerkt. Hoe dan ook, de registratie van het menselijk DNA is een doorbraak die een enorme invloed zal hebben op onze gezondheid – en op onze kijk op het verleden.

Nieuwe genen leiden naar kanker

Het grootste deel van de bijna 200 miljoen extra basenparen die nu zijn toegevoegd aan de menselijke genoomsequentie, is afkomstig van de sterk repetitieve delen van chromosomen. Maar hoewel die altijd oninteressant leken, blijken ze nu zeer waardevolle informatie te bevatten.

Omdat het grootste deel van dit DNA niet direct ergens toe dient, is het een hotspot voor mutaties, of veranderingen in genetische letters. Mutaties die in een gen of ander belangrijk deel van de DNA-sequentie voorkomen zijn meestal schadelijk, zodat de evolutie er snel voor zal zorgen ze uit te roeien.

Maar in de repeterende sequenties mogen mutaties blijven omdat ze niets belangrijks vernietigen. En dat is nuttig voor wetenschappers. Aan die mutaties is bijvoorbeeld te zien hoe nauw verwant twee mensen zijn: met veel van dezelfde mutaties zijn ze naaste familie.

Dit principe kan ook dienen om de verwantschap van hele volken na te gaan en zo hun geschiedenis te leren kennen.

Bovendien ontdekten de onderzoekers dat de nieuwe DNA-reeksen onbekende genen bevatten die het ontstaan van kanker en spierziekten kunnen beïnvloeden. Even verrassend was dat ruim een kwart van het nieuwe DNA lange sequenties bevatte die van het ene chromosoom naar het andere waren gekopieerd.

Verschillende van deze gekopieerde sequenties bevatten genen, waaronder het gen LPA, die een risicofactor zijn voor hart- en vaatziekten. De onderzoekers toonden ook aan dat het aantal van deze kopieën per persoon en per volk verschilt, wat kan verklaren waarom sommige mensen meer risico lopen op bepaalde ziekten dan andere.

Nu nog het DNA van de man

De nieuwe kartering van het genoom is een mijlpaal, maar het betekent niet dat wetenschappers nu helemaal klaar zijn met het onderzoeken van het menselijk DNA. De eerste prioriteit is het in kaart brengen van het Y-chromosoom, dat in deze ronde overgeslagen werd.

Het Y-chromosoom is tot nu toe vrij moeilijk te sequencen omdat het sterk repeterend DNA bevat. De onderzoekers achter het T2T Consortium zeggen echter al bezig te zijn met het in kaart brengen van het genoom van één man, dus het zal niet lang meer duren voordat ze ook het Y-chromosoom helemaal inzichtelijk hebben gemaakt, waarvan nu al bekend is dat de genen betrokken zijn bij kanker, onvruchtbaarheid, alzheimer en diverse andere aandoeningen.

De volgende grote taak zal zijn om de volledige genomen van veel mensen te sequencen, zodat de genetische variatie van de wereldbevolking ook kan worden vastgesteld. Het T2T Consortium werkt samen met onderzoekers van een ander project, het Human Pangenome Project, en het gemeenschappelijke doel is het genoom van 350 mensen te sequencen. Ze zijn al bezig met de eerste 70.

Een groot aantal genomen maakt het ten eerste veel makkelijker om na te gaan hoe ziekten overgeërfd worden, waardoor de kans flink groter wordt dat de daarbij betrokken genen gevonden worden.

En omdat de 350 mensen uit allerlei landen komen, zullen de onderzoekers ook kunnen achterhalen waarom diverse etnische groepen een verschillend risico lopen op bepaalde ziekten en ook anders reageren op geneesmiddelen.

Met andere woorden, er is nog veel meer werk aan de winkel. De verkenning van het menselijk DNA eindigde niet met de aankondiging van George W. Bush in 2003, en is ook nu niet voorbij.