Virus moet diabetes verhelpen

Onbehandelde diabetes is dodelijk

Diabetes – suikerziekte – kent twee vormen, die beide wereldwijd om zich heen grijpen.

Zo’n 90-95 procent van de wereldwijd ruim 400 miljoen diabetici heeft type 2, dat veelal optreedt na ons 40e en wordt veroorzaakt door ongezond eten en te weinig lichaamsbeweging.

Bij deze patiënten kan de alvleesklier nog wel insuline produceren, maar de lichaamscellen weten niet goed te reageren op het bloedsuikerregulerende hormoon. Ze moeten daarom de bloedsuikerspiegel laag houden door een dieet en meer beweging.

De overige diabetici lijden aan type 1 en kunnen geen insuline produceren.

De ziekte werd vroeger jeugdsuiker genoemd, omdat deze meestal begint op de leeftijd van 4 tot 14 jaar, maar volwassenen kunnen hem ook krijgen.

Patiënten moeten hoe dan ook de rest van hun leven insuline spuiten.

Zonder behandeling zal een patiënt met diabetes type 1 na enkele dagen of maanden in een coma raken en sterven. Tot er zo’n 100 jaar terug een insulinebehandeling kwam, was type 1 gelijk aan een doodvonnis. Alleen een dieet kon voor uitstel zorgen.

Het lichaam heeft 24 uur per dag insuline nodig, maar de behoefte varieert, al naargelang wat je eet en hoe actief je bent.

Daarom moeten patiënten met diabetes type 1 hun bloedsuiker meerdere keren per dag meten en vervolgens een geschikte hoeveelheid insuline onder hun huid injecteren.

De farmaceutische industrie heeft de afgelopen jaren zowel bloedglucosemeters als insulinepennen ontwikkeld, die snel en makkelijk de bloedsuikerspiegel meten, de juiste dosis insuline berekenen en de dosis injecteren.

Diabetes type 1 blijft echter een ziekte die het dagelijks leven van patiënten sterk bepaalt, en ze moeten heel actief bij de behandeling betrokken blijven.

Insuline reguleert de bloedsuikerspiegel en houdt deze stabiel, zodat lichaamscellen altijd over voldoende energie beschikken.

Het spijsverteringsstelsel doet er maar een paar minuten over om zetmeel, suiker en andere voedingsstoffen uit het eten af te breken tot glucose, een kleine soort suiker die onmiddellijk in de bloedbaan belandt.

De bloedsuikerspiegel stijgt daarom sterk kort nadat je een portie spaghetti bolognese of een gebakje bij de koffie naar binnen hebt gewerkt. Maar de cellen hebben niet alle glucose in één keer nodig.

Het bloed is geen goede plek om de extra energiereserves op te slaan, en een te hoge bloedsuikerspiegel is op de lange termijn slecht voor bloedvaten, weefsels en organen.

De overtollige glucose moet daarom op een veilige plaats worden opgeslagen, en die taak wordt uitgevoerd door gespecialiseerde cellen in de alvleesklier: bètacellen.

De bètacellen hebben twee talenten: ze kunnen de bloedsuikerspiegel meten en merken meteen wanneer deze net na een maaltijd stijgt.

Die stijging activeert daarop hun tweede talent: ze kunnen insuline aanmaken en de bloedbaan in sturen.

Insuline zorgt ervoor dat de lever, spieren en vetreserves de overtollige glucose uit het bloed opnemen en opslaan, waardoor het bloedsuikergehalte weer naar het normale peil daalt.

Zo bewaken bètacellen altijd de bloedsuikerwaarde en produceren ze precies de hoeveelheid insuline die nodig is om hem de hele dag door stabiel te houden.

Insuline wordt een vijand

Diabetes type 1 kan ontstaan wanneer het immuunsysteem de bètacellen plotseling ziet als indringers die bestreden dienen te worden.

De insulineproducerende cellen worden verslagen en verdwijnen uiteindelijk uit de alvleesklier.

Diabetes type 1 is dus een auto-immuunziekte, waarbij het lichaam zichzelf aanvalt, maar het is niet bekend waarom het immuunsysteem die fatale fout begaat, en tot nu toe is er geen behandeling gevonden die de aanval kan vertragen.

Maar in 2018 ontdekte de arts Xiangwei Xiao van de universiteit van Pittsburgh in de VS hoe een virus het immuunsysteem om de tuin kan leiden, waarna de alvleesklier de bloedsuikerspiegel weer kan meten en de juiste dosis insuline kan produceren.

Het immuunsysteem wordt geprikkeld door het uiterlijk van de bètacellen – door de eiwitten en koolhydraten op het oppervlak ervan.

Daarom kan het immuunsysteem op twee manieren om de tuin worden geleid: door het uiterlijk van bètacellen te wijzigen of door andere cellen te trainen om de taak van de bètacellen uit te voeren.

Het eenvoudigste zou zijn om het uiterlijk van de cellen te veranderen, maar het is niet bekend welke details op het oppervlak de aanval van het immuunsysteem precies uitlokken, dus dat zal niet gaan.

Daarom koos Xiao voor de tweede optie. Hij ging uit van zogeheten alfacellen, die ook in de alvleesklier zitten maar niet worden aangevallen door het immuunsysteem van mensen met diabetes type 1.

De alfacellen hebben de tegenovergestelde functie van de bètacellen: ze reageren op een lage bloedsuikerspiegel door het hormoon glucagon te vormen, dat – in tegenstelling tot insuline – de bloedsuikerspiegel juist doet stijgen door glucose uit de reserves vrij te maken.

Als je alfacellen kweekt en blootstelt aan twee transcriptiefactoren – eiwitten die bepalen welke genen actief zijn in een cel –, dan gaan ze zich gedragen als insulineproducerende bètacellen, wist Xiangwei Xiao dankzij de experimenten van andere wetenschappers.

Maar ze veranderen niet van uiterlijk.

Virus brengt productie op gang

Geherprogrammeerde alfacellen kunnen dus de taak van de beschadigde bètacellen overnemen zonder te worden aangevallen door het immuunsysteem.

De verandering van de cellen moet echter in de alvleesklier zelf plaatsvinden, niet in een petrischaal in het lab. Daarom gebruikte de onderzoeker gentherapie.

Hij zocht de genen die de twee cruciale transcriptiefactoren vormen, Pdx1 en MafA, en bracht ze in in een onschadelijk virus dat cellen kan besmetten en de twee genen kan overdragen.

Vervolgens werd het gemodificeerde virus geïnjecteerd in de alvleesklier van een groep muizen die diabetes type 1 ontwikkelden.

De theorie was dat het virus de alfacellen van de diabetische muizen zou besmetten, waarna ze de twee transcriptiefactoren zelf zouden aanmaken om geherprogrammeerd te worden tot bètacellen – zonder te worden aangevallen door het immuunsysteem.

Jonge muizen knappen op

Xiao testte de theorie op jonge muizen met diabetes type 1 en een bloedsuikerspiegel die was gestegen van het normale peil van 150 mg/dl tot 200 mg/dl.

Vijf controlemuizen werden geïnjecteerd met een leeg virus; hun bloedsuikergehalte bleef stijgen, tot het na vijf weken 500 mg/dl bereikte en de muizen stierven.

Veel beter verging het echter de vijf muizen die het virus met de genen voor Pdx1 en MafA hadden gekregen.

Hun bloedsuiker begon te dalen, was na twee weken weer normaal en bleef nog vier maanden stabiel. Toen hield het effect op en nam de bloedsuikerspiegel geleidelijk toe.

De muizen waren dus tijdelijk genezen van diabetes type 1, en als dezelfde resultaten bij mensen worden bereikt, zouden diabetici hun dagelijkse injecties met insuline kunnen laten vervallen en zou één virusinjectie per vier maanden volstaan.

De onderzoekers weten niet waarom de gentherapie slechts vier maanden werkt, maar het kan zijn dat het immuunsysteem uiteindelijk doorhad dat het om de tuin was geleid, waarna het doorging met zijn oorspronkelijke aanval op de bètacellen en ook de geherprogrammeerde alfacellen trof.

Gel verstopt de cellen

De zwakke punten van de behandeling van Xiangwei Xiao kunnen misschien worden opgelost voor deze op mensen wordt getest.

Maar als bijvoorbeeld het vermogen van het immuunsysteem om insulineproducerende cellen te herkennen een onoverkomelijk probleem blijkt te zijn, dan zijn er gelukkig nog andere onderzoeksprojecten die werken aan een middel tegen diabetes.

Moleculair bioloog Daniel Anderson van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge, VS, slaagde er in 2016 in om bètacellen voor het immuunsysteem verborgen te houden door ze in te kapselen in een soort gel, alginaat geheten.

Hij wilde muizen met diabetes type 1 genezen op basis van menselijke stamcellen. Eerst wist hij de stamcellen in het laboratorium op te kweken tot bètacellen.

Vervolgens moesten die getransplanteerd worden in de alvleesklier van de diabetische muizen.

Om te voorkomen dat de afweer van de muizen menselijke bètacellen aanvalt, goot Anderson de bètacellen in alginaat.

De gel is poreus en laat kleine moleculen als insuline passeren, en houdt de veel grotere cellen en antistoffen van het immuunsysteem tegen.

En het werkte: de muizen produceerden meteen insuline, hun bloedsuikergehalte stabiliseerde zich op een natuurlijk, laag niveau en het immuunsysteem merkte de nieuwe insulinefabrieken niet op.

Tegelijkertijd werken artsen in Frankrijk aan een methode die de aanvalsbereidheid van het immuunsysteem dempt, en andere onderzoekers trachten het immuunsysteem via genetisch gemanipuleerde bacteriën in de darmen zo ver te krijgen dat het de alvleesklier beschermt.

Diverse veelbelovende opties worden getest, en binnen een paar jaar kunnen tal van diabetespatiënten aan klinische onderzoeken meedoen.

Over 10 à 15 jaar kunnen miljoenen type 1-patiënten hun insulinepen misschien laten liggen.