Mand med post-it

Oorlog tegen alzheimer gaat beslissende fase in

Euforie gevolgd door bittere teleurstelling. Een veelbelovend geneesmiddel tegen alzheimer leed een nederlaag – maar dat effent de weg voor behandelingen die misschien wél korte metten maken met de ergste plaag van de ouderdom.

Euforie gevolgd door bittere teleurstelling. Een veelbelovend geneesmiddel tegen alzheimer leed een nederlaag – maar dat effent de weg voor behandelingen die misschien wél korte metten maken met de ergste plaag van de ouderdom.

Karsten Thormaehlen & Claus Lunau

Een van de slechtste beslissingen in de geschiedenis van de Amerikaanse gezondheidszorg – of nieuwe hoop voor de behandeling van dementie.

Een baanbrekend geneesmiddel tegen alzheimer waar kranten wereldwijd euforisch over kopten, is pas in de VS goedgekeurd. Maar artsen en wetenschappers zijn diep verdeeld over de vraag of dat juist was.

Het geneesmiddel, aducanumab of Aduhelm genaamd, is het eerste goedgekeurde geneesmiddel dat de progressie van de hersenziekte rechtstreeks aanpakt.

Het geneesmiddel verwijdert klonters van het eiwit bèta-amyloïd in de hersenen van alzheimerpatiënten, en deze plaques worden wel beschouwd als de eigenlijke oorzaak van de ziekte. Aducanumab klinkt dus als een groot succes. Maar dat is het niet.

‘Waarschijnlijk de slechtste beslissing over goedkeuring van medicijnen in de recente Amerikaanse geschiedenis.’ Dr. Aaron Kesselheim, lid van het deskundigenpanel van de FDA

De experimenten waarbij het middel op patiënten werd getest, pakten zeer slecht uit. En toen de Amerikaanse FDA een panel van deskundigen samenstelde om te beoordelen of het geneesmiddel hielp tegen alzheimer, stemden tien van de elf tegen – de laatste wist het niet zeker.

Toch werd aducanumab kort daarna goedgekeurd. Het besluit heeft tot een hevig debat geleid, maar volgens veel onderzoekers biedt het alzheimerpatiënten over de hele wereld hoop – en maakt het de weg vrij voor tal van veelbelovende nieuwe geneesmiddelen.

Miljoenen mensen onbehandeld

Alzheimer is momenteel een ongeneeslijke ziekte en veroorzaakt circa twee van drie gevallen van dementie bij ouderen. Van de ouderen boven de 65 zal uiteindelijk 6 procent alzheimer krijgen, en wereldwijd zijn er naar schatting 35 miljoen mensen door getroffen.

Door de ziekte sterven de zenuwcellen in de hersenen geleidelijk af, en voor de getroffenen is het proces verwoestend. Geestelijke vermogens zoals geheugen, oriëntatie en oordeelsvermogen verdwijnen – en meestal sterft de patiënt al na een paar jaar.

Artsen hebben geen doeltreffend middel tegen de ziekte en kunnen hooguit de symptomen wat verlichten. Het gebrek aan behandelingen is vooral te wijten aan het feit dat de hoofdoorzaak van alzheimer nog onbekend is.

Oude dame
© Karsten Thormaehlen

Alzheimer ontwikkelt zich in drie stadia

De ontwikkeling van alzheimer begint enkele jaren voordat de eerste symptomen optreden. Daarna kan de ziekte snel om zich heen grijpen, en patiënten sterven gemiddeld zeven jaar na de diagnose.

Wetenschappers hebben echter een idee wat de oorzaak kan zijn.

Bij veruit de meeste alzheimerpatiënten stapelt het eiwit bèta-amyloïd zich op in de hersenen tot een plaque. Het eiwit klontert tussen zenuwcellen, en door de hersenen van overleden patiënten te bestuderen, hebben onderzoekers ontdekt dat de zenuwcellen rond de plaque zijn afgestorven.

Dit steunt de zogeheten amyloïdhypothese, die stelt dat plaque de belangrijkste oorzaak van dementie is.

In hun zoektocht naar een doeltreffend geneesmiddel tegen alzheimer proberen veel onderzoekers daarom geneesmiddelen te vinden die plaque in de hersenen tegengaan. In 2016 slaagden onderzoekers van het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Biogen daarin.

Zij hebben de antistof aducanumab ontwikkeld, die zich bindt aan samengeklonterd bèta-amyloïd, en onder leiding van arts Alfred Sandrock werd het geneesmiddel getest op 165 alzheimerpatiënten.

Nieuw middel schoont hersenen op

Na een jaar van maandelijkse injecties met aducanumab waren de resultaten duidelijk. De antistof maakte de hersenen vrij van plaque, en de eiwitklonters waren grotendeels van de hersenscans verdwenen.

De resultaten klonken fantastisch en wekten groot optimisme bij wetenschappers wereldwijd. Als de opbouw van plaque werkelijk de oorzaak is van alzheimer, zou de antistof wel eens het geneesmiddel kunnen zijn dat miljoenen mensen zo hard nodig hebben.

Een wereld waarin alzheimerpatiënten zich kunnen verheugen op een lang leven zonder ernstige mentale beperkingen leek binnen handbereik.

Over geneesmiddel aducanumab wordt momenteel hevig gedebatteerd. Wetenschappers zijn het er echter over eens dat het plaque van de afvalstof bèta-amyloïd in de hersenen doeltreffend verwijdert.

Zenuwcel-microglia
© Shutterstock & Malene Vinther

1. Immuuncellen verwijderen gevaarlijke stof

Hersencellen kunnen een schadelijk afvalproduct, bèta-amyloïd (geel), produceren en afscheiden. In gezonde hersenen nemen speciale immuuncellen, microglia (blauw), de stof op. Doordat ze die afbreken, kan de stof zich niet ophopen.

Bèta-amyloïd
© Shutterstock & Malene Vinther

2. Afvalstof hoopt zich op in de hersenen

Als de microglia niet optimaal functioneren, klontert bèta-amyloïd samen tot plaques. Als een plaque groeit, helpt hij waarschijnlijk hersenweefsel af te breken, wat uiteindelijk de ziekte van Alzheimer veroorzaakt.

Bèta-amyloïd en aducanumab
© Shutterstock & Malene Vinther

3. Medicijn lost plaque op

De antistof aducanumab (rood) bindt zich aan bèta-amyloïd. Het voorkomt dat het afvalmateriaal samenklontert, en de plaque die er al is, lost op. Op die manier hopen onderzoekers de afbraak van hersenweefsel te vertragen.

Helaas was de proef van 2016 niet geschikt om het effect van aducanumab op de dementie van patiënten te onderzoeken. Biogen is daarom snel begonnen met twee zogeheten fase 3-experimenten om te bepalen of de antistof de mentale vermogens van patiënten kan verbeteren en dementie kan verminderen.

De verwachtingen waren hooggespannen – maar al halverwege de twee klinische studies, eind 2018, beoordeelde Biogen zelf de voorlopige resultaten als teleurstellend.

Het farmaceutisch bedrijf zag geen effect van de nieuwe antistof op dementie, en beide experimenten werden stopgezet.

Een paar maanden later ontdekte Biogen echter iets wat weer hoop gaf.

Zorg kent een achterdeurtje

Na het experiment ging Biogen door met het verzamelen van gegevens van patiënten die al waren behandeld, en begin 2019 dook er een verrassend detail op in de resultaten.

In het ene fase 3-experiment was nog steeds geen effect van de behandeling te vinden, maar in het andere was er een lichte verbetering van de geestelijke vermogens van de patiënten die de hoogste dosis aducanumab hadden gekregen.

Het ene positieve resultaat te midden van vele negatieve resultaten was voor Biogen aanleiding om goedkeuring van het geneesmiddel aan te vragen bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). En media wereldwijd kopten over een wondermiddel dat eindelijk korte metten zou maken met alzheimer.

De beoordeling van de FDA-deskundigen was echter teleurstellend. Zij concludeerden dat de resultaten te mager waren en dat aducanumab waarschijnlijk geen gunstig effect had op dementie.

De FDA negeerde de aanbeveling van de deskundigen echter en besloot op 7 juni 2021 het nieuwe geneesmiddel goed te keuren.

De reden is een speciale regel van de FDA. Geneesmiddelen voor ernstige ongeneeslijke ziekten kunnen een versnelde goedkeuring krijgen als ze een effect hebben op een factor die vermoedelijk bijdraagt tot de progressie van de ziekte.

Aducanumab verwijderde klonters beta-amyloïd uit de hersenen van proefpersonen, en werd daarom goedgekeurd, al bereikte het niet zijn primaire doel: het vertragen van de achteruitgang van de geestelijke vermogens.

De hoop is dat het middel heilzaam zal blijken wanneer het door meer patiënten wordt gebruikt.

47 duizend euro per jaar betaalt een patiënt voor een behandeling met aducanumab.

Volgens veel artsen en onderzoekers biedt aducanumab echter geen hoop, maar eerder valse hoop voor de circa 35 miljoen alzheimerpatiënten wereldwijd.

Het verband tussen bèta-amyloïd en dementie is niet zo overtuigend als de FDA suggereert. De amyloïdhypothese is al ruim 30 jaar een van de heersende theorieën in het alzheimeronderzoek, maar de afgelopen jaren wordt er na nieuwe studies getwijfeld of bèta-amyloïd wel de oorzaak van alzheimer is – en niet het gevolg daarvan.

Een van die bevindingen kwam in 2019 van een onderzoeksgroep onder leiding van Delphine Boche van de Britse universiteit van Southampton. Als specialist op het gebied van het immuunsysteem in de hersenen had zij al jaren eerder samen met haar collega’s een vaccin tegen alzheimer ontwikkeld.

Boches team injecteerde bèta-amyloïd in de bloedbaan van alzheimerpatiënten, waarna het immuunsysteem antistoffen tegen het eiwit aanmaakte. Die zouden dan de plaque in de hersenen van de patiënten vernietigen, net zoals aducanumab dat doet.

Helaas verliep het proces niet zoals Boche had gehoopt.

Theorie valt in duigen

Al in 2005 begon Delphine Boche met het vaccineren van een aantal mensen met lichte of matige alzheimer. Toen de patiënten stierven, deed Boche autopsie en onderzocht ze hun hersenen. 14 jaar na het begin van de proef waren alle patiënten overleden en publiceerde Boche haar resultaten.

Bij 88 procent van de patiënten had het vaccin de hoeveelheid plaque in de hersenen in de loop der jaren verminderd, en bij bijna één op de drie was er vrijwel geen plaque meer over.

Dus het vaccin ruimde bèta-amyloïd in de hersenen goed op, net als aducanumab. Maar afgezien daarvan waren de resultaten teleurstellend.

De behandeling had geen effect op de ontwikkeling van dementie. Alle patiënten die bijna geen plaque meer in de hersenen over hadden, werden toch ernstig dement.

De conclusie was dat het verwijderen van plaque in de hersenen op zich de ontwikkeling van alzheimer niet stopt – en dat klonters bèta-amyloïd waarschijnlijk niet de primaire oorzaak van de ziekte zijn.

Hersenscans

Alzheimerpatiënten hebben plaques van de eiwitten bèta-amyloïd (blauw) en tau (rood) in hun hersenen. De afbraak van hersenweefsel (geel) lijkt verband te houden met tau.

© Renaud La Joie

Verschillende andere studies ondersteunen Boches conclusie. Veel patiënten met ernstige alzheimer hebben bijvoorbeeld geen plaque in de hersenen, en ook zijn er mensen met plaque en geen dementie.

Veel onderzoekers denken nu dat bèta-amyloïd eerder een gevolg dan een oorzaak van alzheimer is. En daarom is de basis voor de goedkeuring van aducanumab dun.

Gelukkig hebben wetenschappers een andere theorie over de oorzaak van deze ernstige ziekte.

Skelet desintegreert

Bèta-amyloïd is niet het enige eiwit dat zich ophoopt in de hersenen van alzheimerpatiënten. Een ander eiwit, tau, vormt filterachtige netwerken, tangles genaamd.

In zijn normale vorm helpt het tau-eiwit het inwendige skelet van zenuwcellen te stabiliseren, waardoor hun langgerekte vorm behouden blijft. Maar wanneer het eiwit in de knoop raakt, verliest het zijn greep op het skelet, waardoor dat instort – met fatale gevolgen voor de zenuwcellen.

Wetenschappers weten nog niet zeker of tau een beter doelwit is dan bèta-amyloïd in de strijd tegen alzheimer, maar proeven met nieuwe therapieën zijn bemoedigend.

Petr Novak

Scheikundige Petr Novak heeft een nieuw vaccin tegen alzheimer ontwikkeld, dat in 2021 bij veel patiënten veelbelovende resultaten opleverde.

© Petr Novak

Minstens tien geneesmiddelen die gericht zijn tegen het tau-eiwit worden momenteel getest in experimenten bij mensen, en een van de meest geavanceerde is het vaccin AADvac1.

Het wordt sinds 2013 ontwikkeld door het Slowaakse biotechbedrijf Axon Neuroscience, waar arts en chemicus Petr Novak een van de belangrijkste onderzoekers is.

In de zomer van 2021 publiceerde hij de laatste resultaten van een klinische fase 2-studie om de onmiddellijke werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel te testen. Aan de proef namen 196 patiënten met lichte alzheimer deel die gedurende twee jaar ofwel met het vaccin, ofwel met een placebo waren behandeld.

Vaccin brengt hoop

Uit Novaks experiment bleek dat het vaccin over een periode van twee jaar de vorming van nieuwe tau-tangles ruim halveerde in vergelijking met een placebo. Helaas toonden de hersenscans geen direct bewijs dat het vaccin het afsterven van hersencellen tegenging.

Toch waren er positieve tendensen. Hoewel dit niet echt het doel van het experiment was, namen Novak en zijn collega’s de vrijheid om de geestelijke vermogens van circa de helft van de proefpersonen te testen.

Zo ontdekten ze dat het vaccin de ontwikkeling van dementie vertraagde met 26-42 procent, afhankelijk van welke test ze gebruikten. Novak had echter te weinig proefpersonen om met zekerheid iets te kunnen zeggen over het effect van het vaccin op dementie.

Dat zal moeten wachten op de klinische fase 3-studie met circa 1000 proefpersonen die Axon Neuroscience nu voorbereidt.

Intussen proberen andere onderzoekers een andere strategie uit.

Vaccins als AADvac1 sturen het immuunsysteem af op één eiwit, zoals tau. Maar een onderzoeksgroep onder leiding van neuroloog Henrieta Scholtzova van New York University in de VS wil de immuuncellen juist met hagel laten schieten.

Met behulp van kleine, DNA-achtige stoffen, CpG-moleculen genaamd, worden de immuuncellen van de hersenen geactiveerd. De moleculen lijken op de overblijfselen van ziekteverwekkende bacteriën, en dus gaat het immuunsysteem in de hoogste versnelling.

In 2009 en 2014 bleek uit muisproeven dat de CpG-moleculen immuuncellen afstuurden op plaques van zowel bèta-amyloïd als tau. Scholtzova’s doorbraak kwam echter in 2021, toen ze haar medicijn op apen testte.

Tegenstanders zijn optimisten

Henrieta Scholtzova gaf een groep ouder wordende doodshoofdaapjes twee jaar lang injecties met CpG-moleculen. Deze apen ontwikkelen van nature een vorm van alzheimer die lijkt op de variant bij mensen.

Tegen het einde van het experiment testten de onderzoekers het vermogen van de dieren om zich te herinneren waar een lekkernij was verstopt in een eenvoudig doolhof. Zo bleek dat de met CpG behandelde apen zich ruim dubbel zo vaak de plek herinnerden als apen die een placebo hadden gekregen.

Scholtzova’s team stelde vast dat de behandeling de ontwikkeling van dementie bij de apen vertraagde. Na het experiment werd bij de apen een autopsie verricht, waarbij bleek dat de behandeling de hoeveelheid bèta-amyloïd en taudraden in de hersenen van de dieren had verminderd.

Henrieta Scholtzova

Neuroloog Henrieta Scholtzova is ervan overtuigd dat de zogeheten CpG-moleculen doeltreffend zullen zijn bij het vertragen van dementie wanneer ze bij mensen worden getest.

© NYU Langone Health

Nieuwe middelen als CpG-moleculen en het AADvac1-vaccin bieden hoop na het intense debat over aducanumab. Het pas goedgekeurde medicijn werkt misschien niet, maar kan de weg bereiden voor andere middelen.

En de omstreden goedkeuring van aducanumab zelf heeft nieuwe hoop gebracht – zelfs volgens de meest fervente tegenstanders van het geneesmiddel.

Zij zijn blij dat de gezondheidsautoriteiten nu bereid zijn om geneesmiddelen goed te keuren die veelbelovend zijn, maar de eerste proeven net niet doorstaan.

Deze aanpak heeft in het verleden tot een aantal doeltreffende kankerbehandelingen geleid. Tussen 1992 en 2017 zijn 93 kankerbehandelingen op deze manier goedgekeurd, en van 20 procent daarvan is inmiddels aangetoond dat ze het leven van patiënten verlengen.

Dat lijkt misschien niet veel, maar als dit zou worden bereikt voor alzheimer, waartegen nu geen enkel middel helpt, zou dat een wereld van verschil maken.