Bedrog bracht alzheimeronderzoekers op een dwaalspoor
Gemanipuleerde en misleidende onderzoeksresultaten vertraagden de ontwikkeling van alzheimermedicijnen 15 jaar lang. Het valse bewijs wees één eiwit aan als veroorzaker van de ziekte. Nu blijkt dat dit eiwit eerder een held is!
Je kent de plot wel uit talloze misdaadfilms: bij het onderzoeken van een moord richt de politie zich te vroeg op één verdachte en ziet ze de andere belangrijke aanwijzingen over het hoofd.
In hun ijver om de dader te pakken, fabriceren sommige onderzoekers zelfs nepbewijs om de zaak kracht bij te zetten.
Zo wordt niet alleen een onschuldige veroordeeld, maar gaat de dader vrijuit en kan hij zijn praktijken voortzetten.
Er zijn aanwijzingen dat ruim tien jaar onderzoek naar de ziekte van Alzheimer hetzelfde script heeft gevolgd. Alleen zijn de gevolgen hiervan veel groter.
In plaats van enkele slachtoffers zijn miljoenen alzheimerpatiënten gestorven, terwijl het onderzoek naar de ziekte is vertraagd door misleidend en vervalst wetenschappelijk bewijs.
Eiwit uitgeroepen tot schurk
Sinds halverwege de jaren 1980 brengen onderzoekers alzheimer in verband met klompjes van het eiwit bèta-amyloïde die zich ophopen in de hersenen.
Deze zogeheten amyloïdehypothese kreeg in 2006 een impuls toen neuroloog Sylvain Lesné van de universiteit van Minnesota in de VS aantoonde dat jonge muizen alzheimer kregen wanneer hij bèta-amyloïde in hun hersenen spoot.
Na gemanipuleerde muisproeven gingen de neuzen één kant op.
De onderzoeker liet op foto’s zien hoe het eiwit zich geleidelijk opbouwde in de hersenen van de muizen, totdat die hun geheugen verloren en dement werden.
De ontdekking leidde ertoe dat wetenschappers wereldwijd zich 15 jaar lang richtten op bèta-amyloïde als oorzaak van de ziekte van Alzheimer.
Onderzoek ging één kant op
Het verband tussen alzheimer en het eiwit bèta-amyloïde is bijna 40 jaar oud. In 2006 werd de verdenking op het eiwit verder versterkt door valse resultaten, waardoor het onderzoek in de jaren daarna één kant op ging.
1907: Dr. Alzheimer ontdekt de ziekte
De Duitse psychiater Alois Alzheimer publiceert zijn studies van de 51-jarige patiënt Auguste Deter, die geleidelijk zijn geheugen en zijn vermogen om huishoudelijk werk te doen verliest. Dr. Alzheimer noemt de ziekte naar zichzelf.
1984: Bèta-amyloïde wordt gekoppeld aan alzheimer
Patholoog George Glenner ontdekt plaques in de hersenen van patiënten: afzettingen van het eiwit bèta-amyloïde. Dit is het uitgangspunt voor de amyloïdehypothese, die stelt dat plaque de oorzaak is van alzheimer.
2006: Valse resultaten versterken vermoedens
Hersenonderzoeker Sylvain Lesné laat zien dat jonge muizen alzheimer krijgen als hij bèta-amyloïde in hun hersenen spuit. Dit bewijst de amyloïdehypothese, maar jaren later blijken de foto’s die de resultaten documenteren, vals te zijn.
2019: Vaccin zaait twijfel over amyloïdehypothese
Hersenonderzoeker Delphine Boche ontwikkelt een vaccin dat plaque verwijdert uit de hersenen van alzheimerpatiënten. Maar de dementie schrijdt nog steeds voort, wat twijfels oproept over de rol van plaque bij het ontstaan ervan.
2022: Bèta-amyloïde is een miskende held
Neuroloog Andrea Sturchio toont aan dat alzheimerpatiënten niet dement worden als ze hoge niveaus van vrij bèta-amyloïde in de hersenen hebben. De hoeveelheid plaque heeft daarentegen geen effect op hun dementie.
De amyloïdehypothese was toonaangevend tot 2021, toen neuroloog Matthew Schrag van Vanderbilt University in de VS ontdekte dat er iets niet klopte.
De foto’s in het artikel over de muizenhersenen met bèta-amyloïde zagen er verdacht gemanipuleerd uit, en in latere artikelen had Sylvain Lesné dezelfde foto’s gebruikt als bewijsmateriaal in andere experimenten, die stuk voor stuk de amyloïdehypothese ondersteunden.
Deze zaak ligt nu bij de Amerikaanse gezondheidsautoriteiten en wordt ook onderzocht door de tijdschriften die de artikelen van Lesné publiceerden. Nu al waarschuwt het tijdschrift Nature, dat het artikel in 2006 publiceerde, onderzoekers om de bevindingen niet te gebruiken.
Matthew Schrags onthulling roept de vraag op of plaques van bèta-amyloïde in de hersenen echt alzheimer veroorzaken, of dat wetenschappers een dwaalspoor hebben gevolgd in de zoektocht naar een geneesmiddel voor de ziekte.
Neuroloog ontdekte bedrog in artikelen
Neuroloog Matthew Schrag vond valse documentatie in wetenschappelijke artikelen over alzheimer. In sommige gevallen zijn foto’s gewoon gekopieerd en hergebruikt.
1. Foto’s van verschillende eiwitten (A en B) in muizenhersenen lijken verdacht veel op elkaar.
2. De fraude is duidelijk zichtbaar als de foto’s over elkaar worden gelegd. De overeenkomsten zijn aangegeven met geel (C).
Miljoenen mensen wachten al lang op medicatie voor de ziekte, die twee van de drie gevallen van dementie bij ouderen veroorzaakt. Er zijn nu circa 50 miljoen patiënten, en dat kan met de hoge levensverwachting 150 miljoen zijn in 2050.
De ziekte tast de zenuwcellen van de hersenen aan, en zodra de symptomen zich voordoen in de vorm van geheugenproblemen, duurt het gemiddeld slechts zeven jaar voordat de hersenen zozeer vernietigd zijn dat de patiënt sterft.
Medische resultaten zijn verwarrend
Bij het zoeken naar een geneesmiddel voor alzheimer volgen wetenschappers vooral één strategie: ze richten zich op plaques (opeenhopingen) van het eiwit bèta-amyloïde in de hersenen.
De gele gebieden onder de microscoop zijn ophopingen van bèta-amyloïde – plaque genoemd – in het hersenweefsel van een alzheimerpatiënt.
Maar na tientallen jaren trekken steeds meer onderzoekers de geldigheid van de amyloïdehypothese in twijfel, want hun resultaten zijn tegenstrijdig.
In 2019 bewees neuroloog Delphine Boche van de Engelse universiteit van Southampton dat de plaques verdwijnen uit de hersenen van patiënten door de toediening van een vaccin, waarna het immuunsysteem antistoffen aanmaakt tegen bèta-amyloïde – maar het voorkomt niet dat de dementie voortschrijdt.
Dezelfde teleurstellende resultaten zag het farmaceutische bedrijf Biogen met het middel aducanumab, dat bestaat uit antistoffen gericht tegen plaques.
Klinische proeven tonen aan dat de plaques grotendeels verdwijnen uit de hersenen na een jaar behandeling met de antistof, maar de patiënten worden toch steeds dementer, tot ze sterven door de afbraak van het hersenweefsel.
Om de verwarring compleet te maken, publiceerde Biogen in 2022 positievere resultaten voor de antistof lecanemab.
Net als aducanumab valt die antistof bèta-amyloïde aan en krijgt hij het plaque uit de hersenen, maar hij heeft ook een positief effect op de dementie.
Patiënten met milde alzheimer die lecanemab kregen, hadden gedurende anderhalf jaar 27 procent minder verlies van cognitieve vermogens dan patiënten die in die periode een placebo kregen.
Verdachte is vrijgesproken
Nu vragen onderzoekers zich af waarom lecanemab de voortgang van dementie vertraagt en aducanumab niet, ook al verwijderen beide medicijnen de plaques die volgens de amyloïdehypothese de ziekte van Alzheimer veroorzaken.
De verklaring is mogelijk te vinden in een nieuw onderzoek uit oktober 2022. Daarin volgde neuroloog Andrea Sturchio van het Karolinska Instituut in Zweden 232 alzheimerpatiënten drie jaar lang om te zien hoe hun dementie vorderde.
Het verguisde eiwit is niet de schurk achter alzheimer – integendeel!
Bij alle patiënten werden de plaques en het vrij bèta-amyloïde, dat nog niet was samengeklonterd, gemeten.
Zo bleek dat patiënten met veel vrij bèta-amyloïde hun cognitieve vermogens behielden, ongeacht hun plaques.
Bèta-amyloïde is dus niet de schurk die leidt tot alzheimer, maar eerder de held die ons beschermt tegen de ziekte. Plaques spelen maar een ondergeschikte rol en hebben geen invloed op het al dan niet ontwikkelen van dementie.
Na die verrassende slotsom zijn de onderzoekers nader gaan bekijken wat bèta-amyloïde eigenlijk precies doet.
Studies tonen aan dat het meerdere functies heeft, waaronder het reguleren van de hoeveelheid cholesterol in het bloed, maar het interessantst is dat het eiwit een antimicrobiële werking heeft, en dus bacteriën en virussen doodt.
Herpesvirus in de spotlights
Verschillende onderzoekers neigen nu naar de virushypothese in plaats van de amyloïdehypothese. De virushypothese stelt dat de echte oorzaak van alzheimer het herpesvirus HSV-1 is, dat de hersenen binnendringt en zenuwcellen aanvalt.
In de zoektocht naar de oorzaak van alzheimer richten verschillende onderzoekers hun aandacht nu op een nieuwe verdachte – het herpesvirus HSV-1, dat de hersenen kan binnendringen en zenuwcellen kan aanvallen.
Om zichzelf te beschermen, maken zenuwcellen bèta-amyloïde aan, zodat HSV-1 zich niet kan vermenigvuldigen. Hoe meer virus de hersenen binnenkomt, hoe meer bèta-amyloïde de zenuwcellen produceren, en op een gegeven moment zijn er zoveel eiwitten dat ze beginnen samen te klonteren tot plaques.
Als het virus de overhand heeft en niet meer met bèta-amyloïde te stuiten is, sterven de zenuwcellen af, en klompen overtollig bèta-amyloïde zullen zich als plaque op de dode zenuwcellen afzetten.
Volgens de virushypothese is het dus zinvol medicatie te maken die voorkomt dat bèta-amyloïde gaat klonteren, zelfs als de zenuwcellen er veel van aanmaken.
De schurk verandert in een held
Het eiwit bèta-amyloïde wordt al tientallen jaren gezien als de veroorzaker van alzheimer. Nu denken veel onderzoekers dat het eiwit de hersenen juist beschermt tegen zijn echte vijand: het herpesvirus, dat hersencellen aantast.
1. Herpesvirus valt hersenen aan
Hoewel de hersenen beschermd worden door de schedel, kan het herpesvirus door de zogeheten bloed-hersenbarrière dringen en de zenuwcellen aanvallen. Als reactie daarop scheiden de zenuwcellen het eiwit bèta-amyloïde af.
2. Bèta-amyloïde gaat in het offensief
Bèta-amyloïde verdedigt de zenuwcellen op twee manieren: hij bindt zich aan de virusdeeltjes, waardoor ze onschadelijk worden, en vormt een dun beschermlaagje rond de zenuwcellen, waardoor het virus niet kan binnendringen.
3. Eiwitresten duiden op een verloren strijd
Als de hersenen herhaaldelijk geïnfecteerd raken, of als de infectie chronisch wordt, houdt bèta-amyloïde geen stand. Zenuwcellen sterven af en plaques van bèta-amyloïde blijven achter na de strijd.
De nieuwe hypothese biedt ook een verklaring voor het verschil in het effect van de twee antistoffen die Biogen testte.
Als lecanemab zich aan bèta-amyloïde hecht op de exacte plaats die eiwitten normaal gebruiken om zich aan elkaar te binden, kan de antistof plaquevorming voorkomen en zo het gehalte van vrij bèta-amyloïde hoog houden.
Aducanumab daarentegen hecht zich waarschijnlijk alleen aan bèta-amyloïde dat al plaques vormt, en leidt dus niet tot hogere niveaus van vrij bèta-amyloïde.
Zeker is dit echter nog niet. Biogen geeft geen gedetailleerde informatie vrij over de hoeveelheid vrij bèta-amyloïde in patiëntenhersenen na de behandeling met de twee antistoffen – en misschien is het onderzoek nog niet eens gedaan.
Het is daarom niet vast te stellen of de virushypothese steek houdt, en na alle ervaringen met de amyloïdehypothese zullen onderzoekers waarschijnlijk meer opties openhouden in de jacht op de schurk achter alzheimer.