15 jaar geleden kreeg geneticus en erfelijkheidsonderzoeker Geoff Woods een bericht onder ogen over zes Pakistaanse kinderen die iets heel bijzonders konden.
De kinderen vermaakten de mensen op straat door over gloeiende kolen te lopen en een mes in hun arm te steken zonder dat het pijn leek te doen. Ze konden met andere woorden geen pijn voelen, en dat was altijd al zo geweest.
Het waren kinderen uit drie gezinnen, en omdat er broers en zussen bij waren, wilde Woods weten of dit unieke vermogen erfelijk was.
Hij analyseerde het DNA van de kinderen en ontdekte dat ze allen een mutatie hadden op een bepaald gen. Door de mutatie raakte een eiwit misvormd, dat niet meer werkte. Het gen codeert voor een zogeheten Nav1.7-eiwit in het celmembraan van de pijnzenuwen.
Woods concludeerde dat Nav1.7 bepalend is voor het vermogen om pijn te voelen.
Naar aanleiding van de ontdekking gingen grote farmaceuten meteen op zoek naar chemische stoffen die pijn kunnen verlichten door Nav1.7 uit te schakelen en zo het effect van de mutaties van de kinderen kunnen nabootsen.
In 2008 vond een Chinees onderzoeksteam uit dat het gif van de Chinese vogelspin, Cyriopagopus schmidti, die eigenschap had, maar pas in januari 2021 kraakten Amerikaanse onderzoekers de code voor de precieze werking van het spinnengif.
De ontdekking kan de sleutel zijn tot nieuwe pijnstillers, wat goed nieuws is voor de circa 10 procent van de wereldbevolking die aan chronische pijn lijdt.
Stroomstoring voorkomt pijn
Het gif van de vogelspin is een cocktail van ruim 30 peptiden – eiwitbrokjes die elk op hun eigen manier de prooi uitschakelen.
Sommige van de giftige peptiden lossen het weefsel op of breken de eiwitten en het DNA van de cellen af, maar de meeste verlammen de zenuwcellen, waardoor die geen elektrische zenuwsignalen meer kunnen versturen.
Het gif werkt zo snel dat de beet een sprinkhaan, kakkerlak of ander groot insect direct verlamt en al snel doodt. En dan kan de spin zijn prooi in alle rust oppeuzelen.
Spinnengif is de nieuwe morfine
1. Receptoren in huid vangen pijn op
Pijnzenuwen lopen van de huid via het ruggenmerg naar de hersenen. Het spinnengif kan het pijnsignaal lokaal blokkeren voordat dit de hersenen bereikt, terwijl morfine de pijnervaring in de hersenen beïnvloedt.
2. Zenuwuiteinden geven toegang
De zenuwuiteinden bevatten receptoren die druk, temperatuur, zuren en bepaalde chemische stoffen kunnen registreren. Als er een wordt geactiveerd, wordt er een zwak elektrisch signaal afgegeven in het zenuwuiteinde.
3. Elektrische signalen slaan alarm
Nav1.7-kanalen in het celmembraan van de zenuwen bepalen of de signalen de zenuwcel in mogen. Positief geladen natriumionen gaan de zenuw binnen en vormen een elektrisch zenuwsignaal, dat de hersenen informeert over de pijn.
4. Spinnengif legt kanalen lam
Het gif van de spin kan zich binden aan de Nav1.7-kanalen en voorkomen dat die elektrische signalen ontvangen van de pijnreceptoren. Zo kunnen ze ook chronische pijn blokkeren, waardoor de hersenen geen signaal krijgen.
Een handvol van de gifstoffen, huwentoxinen, lijkt op elkaar. Ze werken door natriumkanalen in het celmembraan van de zenuwen te blokkeren.
Natriumkanalen laten positief geladen natriumionen (Na+) de zenuwcel in. Dat veroorzaakt het elektrische spanningsverschil dat de basis vormt voor zenuwsignalen.
Eén bepaald natriumkanaal, Nav1.7, komt vrijwel alleen voor in zenuwen die pijnprikkels in de huid waarnemen. Verzengende hitte, snijdende kou, bijtende zuren, irriterende chemicaliën, scherpe naalden of harde klappen activeren deze zenuwen en sturen pijnlijke berichten naar de hersenen.
Maar met name een van de giftige peptiden, huwentoxine-IV, heeft de interesse van de onderzoekers gewekt. Als dat aanwezig is, worden de Nav1.7-kanalen geblokkeerd en kunnen de pijnzenuwen geen elektrische zenuwsignalen vormen. Daardoor worden de hersenen niet op de hoogte gesteld van de pijn en voel je er niets van.
Gif heeft vele functies in het dagelijks leven, en sommige soorten zijn onschadelijk. Ontdek hier de giftigste stoffen op aarde.
Nieuwe pijnstillers vervangen morfine
Farmaceutische bedrijven hebben belangstelling getoond voor het ontwikkelen van nieuwe pijnstillers als alternatief voor morfine. In dat opzicht kan huwentoxine-IV interessant zijn, omdat dit heel anders werkt.
De hoektanden van de vogelspin zijn hol en staan in verbinding met gifklieren. Als het dier bijt, kan het zelf bepalen hoeveel gif er in de prooi wordt gespoten.
Terwijl spinnengif de pijnzenuwen in het lichaam verlamt en zo voorkomt dat het pijngevoel de hersenen bereikt, beïnvloedt morfine de communicatie tussen de neuronen in de hersenen zelf, wat de ervaring van de pijn blokkeert.
Morfine heeft alleen veel bijwerkingen. De stof maakt sloom, verzwakt de ademhaling en de hoestreflex, veroorzaakt misselijkheid en verstopping, is verslavend en er treedt gewenning op, waardoor je er steeds meer van nodig hebt om hetzelfde effect te bereiken.
Het risico op verslaving geldt met name voor de grote groep mensen (circa 10 procent van de bevolking) die lijden aan chronische pijn. Maar dat probleem zou kunnen worden vermeden met pijnstillers op basis van het gif van de vogelspin.
Bovendien is de verwachting dat de nieuwe pijnstillers lokaal werken, zodat je bijvoorbeeld geen pijn meer voelt in je rug, maar het nog wel voelt als je je in je vinger snijdt. Die mogelijkheid bestaat niet met morfine, die pijn in het hele lichaam bestrijdt.
De nieuwe pijnstillers werken lokaal, zodat je bijvoorbeeld geen pijn meer voelt in je rug, maar het nog wel voelt als je je in je vinger snijdt.
De zoektocht van farmaceuten naar nieuwe medicijnen die Nav1.7 buitenspel zetten en zo de elektriciteit in de pijnzenuwen uitschakelen, leverde tot dusver niets op.
Dat kwam deels doordat de onderzoekers niet precies begrepen hoe huwentoxine-IV Nav1.7 uitschakelt.
Maar begin 2021 slaagde neurobioloog en farmacoloog William Catterall van de universiteit van Washington in de Amerikaanse stad Seattle erin om de vogelspin zijn geheim te ontfutselen.
Gif onder de loep
Catterall en zijn collega’s gebruikten een specifieke vorm van elektronenmicroscopie, cryo-EM, om te bestuderen hoe huwentoxine-IV de Nav1.7-kanalen aanvalt.
Deze methode vereist een extreme kou van -196 °C, en de peptide werd niet zoals bij een gewone microscoop blootgesteld aan lichtstralen, maar aan elektronen.
Mutatie kanaliseert pijn
1. Pijn is constant
Genetische mutaties of invloeden van buitenaf kunnen de Nav1.7-kanalen zo veranderen dat ze altijd openstaan of makkelijk opengaan. Daardoor informeren ze de hersenen continu over pijn, ook als de pijnreceptoren niets registreren.
2. Pijn is niet voelbaar
Andere mutaties of invloeden, zoals spinnengif, kunnen de Nav1.7-kanalen zo veranderen dat ze niet openen. Daardoor kunnen ze geen zenuwsignalen naar de hersenen opwekken, ook niet als de receptoren pijn opmerken.
Foto’s die met een cryo-elektronenmicroscoop worden gemaakt, hebben een pixelgrootte van nog geen miljoenste millimeter (0,000001 mm), en dankzij de extreem lage temperatuur kunnen onderzoekers de diverse stadia van de reactie van de natriumkanalen op het gif van de vogelspin bevriezen.
De hoge resolutie van de microscoop maakte het mogelijk om direct te zien hoe een specifiek deel van huwentoxine-IV, het aminozuur lysine, een soort naald vormt, die tegen een bepaalde plek in het Nav1.7-kanaal drukt.
Het kanaal blijft vastzitten in zijn gesloten positie en kan zich niet openen. Daardoor komen er geen natriumionen de zenuwcel binnen en kan de pijnzenuw geen signalen afvuren.
De gifstof is zodoende te vergelijken met een sleutel, die perfect in een slot op het kanaal past. En dankzij de nieuwe, extreem gedetailleerde beelden van de cryo-elektronenmicroscoop weten we nu precies hoe de sleutel en het slot eruitzien.
Dat maakt het mogelijk om doelgericht versies van de sleutel te ontwikkelen die zo goed mogelijk in het slot passen.
Gif bestrijdt pijn beter dan morfine
Op basis van de detailfoto’s kunnen de onderzoekers de natuurlijke gifstof van de vogelspin bovendien een beetje aanpassen, zodat het de Nav1.7-kanalen nog beter sluit en op die manier de pijn nog beter bestrijdt. Of ze kunnen nieuwe versies maken, die net als huwentoxine-IV in het slot van de natriumkanalen passen en nieuwe pijnstillers kunnen vormen.
Zo kunnen de onderzoekers het risico uitsluiten dat andere zenuwen, die de spieren, de ademhaling of het hart aansturen, worden uitgeschakeld.
Het is meestal veel makkelijker en goedkoper om zulke synthetische moleculen te maken dan om de gifstof aan vogelspinnen te onttrekken en te zuiveren. En het biedt de mogelijkheid om ze zo te ontwerpen dat ze precies zo lang werken als nodig is.
In zijn natuurlijke vorm heeft huwentoxine-IV in dierproeven al bewezen een twee keer zo sterke werking te hebben als morfine. Maar de onderzoekers hopen het effect nog te vergroten.
🎬 Chinese vogelspin wordt gemolken voor gif
Onderzoekers richten de microscoop op het gif van de Chinese vogelspin Cyriopagopus schmidti. De spin gebruikt het gif om zijn prooi te verlammen voordat hij deze opeet.
In 2019 produceerden onderzoekers van het farmaceutische bedrijf Janssen Pharmaceuticals honderden varianten van huwentoxine-IV door enkele van de aminozuren waaruit het eiwit bestaat te vervangen.
Met laboratoriumproeven toonden ze aan dat sommige varianten een bijna 10 keer groter effect op de Nav1.7-kanalen hebben dan de natuurlijke gifstof van de vogelspin.
In 2020 ontdekten Australische onderzoekers met behulp van vergelijkbare proeven dat kleine wijzigingen in huwentoxine-IV ervoor zorgen dat de pijnstillende gifstof beter gedijt in het vettige celmembraan van de zenuwcellen waarin de Nav1.7-kanalen liggen verankerd.
De gifstof had een betere toegang tot de kanalen en kon ze beter gesloten houden, zodat ze geen zenuwsignalen met een boodschap over pijn meer naar de hersenen konden sturen.
De hoop is nu dat de nieuwe kennis over de invloed van het spinnengif op de natriumkanalen van de pijnzenuwen snel kan leiden tot nieuwe pijnstillers. Dat zou goed van pas komen als je de pech hebt om over gloeiende kolen te lopen of jezelf per ongeluk met een mes in je arm steekt.
Lees ook: De grote pieterman is de giftigste vis aan de Noordzeekust