Een langverwachte mijlpaal voor het genetische werktuig CRISPR is bereikt nu de eerste patiënten zijn behandeld – en mogelijk genezen – van een chronische genetische aandoening.
Onderzoekers van het biotechbedrijf Intellia Therapeutics publiceerden onlangs een onderzoek dat de mogelijk eerste succesvolle CRISPR-behandeling direct in de bloedbaan beschrijft.
Zo werkt CRISPR
RNA loodst schaar naar DNA
Met CRISPR-Cas9 (blauw) kunnen onderzoekers mikken op een bepaalde plek in het DNA. Dit doen ze met speciaal ontworpen RNA – vergelijkbaar met DNA – dat overeenkomt met de sequentie in het te verwijderen DNA.
Enzymschaar knipt DNA-streng door
Het enzym Cas9 (geel) werkt als een schaar. Zodra het RNA de schaar naar zijn doel in de DNA-sequentie heeft geleid, knipt het enzym de streng door waar de onderzoekers nieuw erfelijk materiaal willen inbrengen.
Sjabloon levert nieuwe code
De cel begint de schade te herstellen door het DNA rond het gat te vervangen. Als onderzoekers willen dat het nieuwe DNA bepaalde eigenschappen heeft, kan CRISPR ook een sjabloon leveren dat lijkt op het vervangen DNA. De cel zal aan de hand van de sjabloon een nieuwe code in het DNA invoegen.
Dit is de eerste stap op weg naar een wereld waarin ziekten als kanker, aids en taaislijmziekte te behandelen zijn met één enkele prik bij de dokter.
Genschaar ruimt misvormde proteïnen op
De behandeling is als injecties in de bloedbaan toegediend aan patiënten met de zeldzame aandoening transthyretine amyloïde cardiomyopathie of ATTR-CM.
Deze ziekte is in het DNA gecodeerd als een fout waardoor het eiwit transthyretine verkeerd wordt gevouwen. Normaal vervoert transthyretine stofwisselingshormonen en vitamine A door het bloed, maar als de eiwitten misvormd zijn, hopen ze zich op in de zenuwen en kunnen ze hartpijn, gevoelloosheid en uiteindelijk hartfalen veroorzaken.
ATTR-CM kan stabiel worden gehouden met regelmatige doses van het geneesmiddel patisiran.
Onderzoekers van Intellia Therapeutics gaven nu zes patiënten een injectie met hun op CRISPR gebaseerde NTLA-2001. De genschaar zelf is gebaseerd op mRNA, een soort genetisch materiaal dat in een vetdeeltje is gewikkeld – net als bij de nieuwe coronavaccins.
NTLA-2001 bevat twee stukken RNA:
- Eén fragment vindt het juiste gen in het DNA en koppelt zich eraan.
- Een zogeheten mRNA-code vormt een eiwit dat het DNA doorsnijdt.
Na de behandeling hecht het DNA zich weer aan elkaar, maar het gen verliest zijn functie.
DNA-schaar vindt zijn weg naar leverziekte
1. DNA-wapen is tweeledig
NTLA-2001 (rond) bestaat uit twee delen: een RNA-fragment dat specifieke genen opspoort en zich eraan kan binden (boven) en een moleculaire schaar die DNA knipt met eiwitten (onder).
2. Wapens gaan naar lever
Via een infuus wordt NTLA-2001 in het bloed gebracht en van daaruit naar de lever. Omdat die lichaamsvreemde stoffen opvangt, komt NTLA-2001 daar vanzelf terecht.
3. Probleem wordt weggeknipt
In de lever koppelt het RNA-fragment in NTLA-2001 zich aan een specifiek deel van het DNA in de cellen. Met de schaar wordt het DNA precies op de juiste plaats doorgeknipt. De schaar is gemaakt van mRNA, waardoor hij veiliger is dan wanneer hij op virusdeeltjes zou zijn gebaseerd.
Beenmerg is volgende doelwit CRISPR
CRISPR is eerder gebruikt voor de behandeling van o.a. oogziekten via oogdruppels en bloedarmoede, waarbij cellen zijn geëxtraheerd en behandeld met CRISPR. Maar de nieuwe studie is de eerste keer dat de behandeling direct in het lichaam is uitgevoerd.
De experimentele behandeling is lang niet goedgekeurd. Maar de voorlopige resultaten zien er veelbelovend uit.
Bij de drie behandelde patiënten die de hoogste dosis kregen, verminderde de behandeling het transthyretine in het bloed met 87% – beter dan de huidige standaardbehandeling.
Bovendien volstaat één injectie, waarna de genetische fout weg lijkt te zijn. Tot dusver zijn de patiënten een maand na de injectie nog gezond, maar de onderzoekers hopen dat de behandeling een permanent effect heeft.
De wetenschappers willen nu hun CRISPR-behandeling richten op het beenmerg in plaats van de lever. Dit zal behandelingen mogelijk maken voor bloedarmoede en aandoeningen van de bloedsomloop.