Gespiegeld leven wordt nieuw medicijn
Veel moleculen hebben een gespiegelde tweeling waar medicijnen rampzalige bijwerkingen van kunnen krijgen. Nu willen onderzoekers daar geneesmiddelen mee maken die unieke geneeskrachtige eigenschappen hebben.
In 1959 baarden veel vrouwen ineens kinderen met misvormde armen en benen. En in de twee jaar daarna werden in 46 landen meer dan 10.000 misvormde baby’s geboren.
Het werd al snel duidelijk dat de vele moeders één ding gemeen hadden: tijdens de zwangerschap hadden ze thalidomide geslikt tegen ochtendmisselijkheid. Het middel werd van de markt gehaald, maar pas een paar jaar later wisten de onderzoekers wat de oorzaak van de ramp was.
De antimisselijkheidspillen bevatten twee versies van thalidomide, die elkaars spiegelbeeld waren.
De ene variant werkte zoals bedoeld en veroorzaakte slechts lichte bijwerkingen, de andere verstoorde de ontwikkeling van de foetus en veroorzaakte misvormingen.
Sindsdien blijken andere medicijnen ook vaak zo’n gespiegeld tweelingbeeld te hebben, soms juist met unieke en nuttige eigenschappen. Artsen en onderzoekers willen hiermee nieuwe, betere medicijnen maken die minder bijwerkingen hebben of langer in het lichaam blijven.
Veel kinderen werden geboren met afwijkingen omdat hun moeders thalidomide hadden geslikt tegen misselijkheid. Dit werd veroorzaakt door een spiegelversie van het werkzame molecuul.
En sommige wetenschappers laten het daar niet bij: zij willen nieuwe organismen creëren die een compleet spiegelbeeld zijn van het leven zoals wij dat kennen.
Onderzoekers willen enzymen spiegelen
Net zoals onze handen spiegelbeelden van elkaar zijn, zijn veel moleculen er in twee spiegelbeelden. Ze hebben dezelfde chemische formule, maar waar in de ene versie een atoom naar rechts uitsteekt, steekt het in de andere naar links uit.
Bij gewone chemische fabricage is het niet mogelijk om slechts één versie van het molecuul te produceren. Als de stof als geneesmiddel wordt gebruikt, moeten artsen zich er dus van bewust zijn dat de twee versies heel verschillende effecten kunnen hebben, zoals thalidomide.
Een ander illustratief voorbeeld is het verdovingsmiddel ketamine, waarbij de ene vorm de gewenste geneeskrachtige werking heeft, terwijl het spiegelbeeld ervan bijwerkingen veroorzaakt in de vorm van hallucinaties en onrust.
Moleculen spiegelen elkaar
Veel biochemische moleculen kunnen in twee versies bestaan. Net als onze handen zijn het spiegelbeelden en kunnen ze nooit een perfecte match zijn, hoe ze ook gedraaid of gekeerd worden.
De twee moleculen bovenaan de illustratie zijn spiegelbeelden van elkaar omdat de rode en groene atomen erop omgekeerd zijn – net zoals de duim en pink op onze twee handen tegengesteld zijn.
In de natuur vind je bijna altijd maar één versie van zulke moleculen en nooit het spiegelbeeld ervan. Biologische processen zijn erg afhankelijk van de vorm van moleculen, omdat hun verschillende onderdelen moeten passen op bepaalde onderdelen van bijvoorbeeld een enzym.
In de afbeelding past de spiegelversie van het molecuul (links) in het enzym, maar in de omgekeerde versie past hij niet bij het groene atoom.
Bij andere stoffen kunnen beide versies een gunstig effect hebben – zo verlicht de ene versie van propoxyfeen de pijn, en de andere hoest. Daarom kan het bestuderen van omgekeerde moleculen grote medische perspectieven openen.
De meeste biochemische reacties in ons lijf zijn afhankelijk van de ruimtelijke vorm van de moleculen – ze worden door enzymen uitgevoerd, en de moleculen moeten een bepaalde vorm hebben willen de enzymen ze kunnen grijpen.
Daarom gedragen twee omgekeerde varianten van een molecuul zich soms totaal verschillend in het lichaam.
54 eiwitten en drie lange RNA-moleculen vormen het ribosoom dat wetenschappers momenteel aan het omkeren zijn.
Terwijl er bij de chemische productie van moleculen twee varianten ontstaan, maken de lichaamsenzymen er maar één aan.
Dit maakt het zeer interessant om enzymen te gebruiken als ‘machines’ om geneesmiddelen te maken, want dan kunnen wetenschappers bepalen welke versie van het molecuul ze krijgen.
Wil je echter dat het enzym de andere versie van een molecuul maakt dan het van nature zou doen, dan moet je eerst het enzym zelf spiegelen.
Bioloog Ting Zhu van Westlake University in de Chinese stad Hangzhou werkt daar hard aan. Zijn doel is een universele methode te ontwikkelen waarmee ieder enzym makkelijk te spiegelen valt.
Enzymen zijn eiwitten die gemaakt worden door de eiwitfabrieken van cellen, de zogeheten ribosomen.
Het recept voor een eiwit staat in de genetische code. Om het te maken wordt het DNA van het gen vertaald in RNA, waarmee het ribosoom het eiwit bouwt.
Het ribosoom produceert eiwit (verticale streng) door het aflezen van een recept in de vorm van RNA (horizontale streng). Nu willen wetenschappers RNA en ribosoom spiegelen om nieuwe medicijnen te maken.
Ting Zhu wil een omgekeerd ribosoom ontwikkelen en voeden met omgekeerde RNA-transcripten, waardoor gespiegelde enzymen kunnen ontstaan die dan ook omgekeerde moleculen kunnen bouwen.
Gespiegeld leven is op dieet
Het project is zo ambitieus omdat de ribosomen zeer ingewikkelde structuren zijn, die bestaan uit wel 54 eiwitten en drie zeer lange RNA-moleculen die met elkaar zijn verstrengeld.
Maar eind 2022 bereikte Ting Zhu de eerste mijlpaal toen hij erin slaagde de drie gespiegelde RNA-moleculen te maken, die samen ongeveer tweederde van het hele ribosoom uitmaken.
De omgekeerde eiwitfabriek zal niet alleen spiegelenzymen kunnen maken die nieuwe, omgekeerde medicijnen kunnen produceren, maar ook omgekeerde versies van andere eiwitten, zoals antistoffen en hormonen, die ook weer gebruikt kunnen worden voor therapieën.
Naast de werking is er nog een ander belangrijk aspect aan spiegelmedicijnen. Omgekeerde geneesmiddelen blijven vaak langer in het lichaam doordat de enzymen in de lever het moeilijker vinden om zich eraan te binden en ze af te breken.
Omgekeerd medicijn fopt het lichaam
1. Wetenschappers keren het recept om
Om spiegelmedicijnen te maken, beginnen onderzoekers met het genetische recept van het eiwit in de vorm van een RNA-molecuul. Het molecuul is een lange keten van basen, die allemaal spiegelbeelden zijn van de normale versies.
2. Cel bouwt omgekeerde eiwitten
Kleine fabriekjes in de cellen, ribosomen genaamd, bouwen eiwitten op basis van het recept in het RNA-molecuul. De onderzoekers keren het hele ribosoom om, zodat het het omgekeerde recept kan begrijpen en omzetten in een spiegeleiwit.
3. Afbrekende enzymen passen niet
Gewone eiwitten hebben een vorm die de afbrekende enzymen van het lichaam herkennen, zodat ze ze kunnen vastpakken en ophakken. Maar de spiegeleiwitten passen niet in de vorm van de enzymen en blijven daarom langer in het lichaam.
Geneticus George Church, deskundige in synthetisch leven aan Harvard Medical School in Boston, neemt geen genoegen met gespiegelde medicijnen. Zijn droom is om hele organismen te maken waarin alle moleculen spiegelbeelden zijn van die in andere levensvormen.
Hoe zo’n organisme in onze wereld zou functioneren, kan zelfs George Church zich moeilijk voorstellen.
Het is niet waarschijnlijk dat het van nature voorkomende dieren en planten kan eten, omdat hun moleculen spiegelbeelden zijn van de zijne en daarom niet verteerd of opgenomen kunnen worden. Wel zou het spiegelorganisme beschermd worden tegen infectie met alle bekende virussen en bacteriën, die zijn omgekeerde moleculen niet kunnen aanvallen.
De spiegelorganismen zullen ons niet alleen fascineren, maar ook een missie hebben: ze kunnen misschien omgekeerde geneesmiddelen produceren met wonderbaarlijke eigenschappen die we ons nu nog nauwelijks kunnen voorstellen.